过去两年，在新冠疫情的催生下，mRNA技术由幕后走向台前，成为生物医药领域最耀眼的明星，也掀起了人们对其他RNA疗法，如环状 RNA (circRNA)、自扩增 RNA(saRNA)、小干扰 RNA(siRNA) 等，新一波关注。RNA治疗领域一度成为全球医药领域关注的焦点和投融资风口。

2023年，随着疫情退去，新冠疫苗红利不再，全球经济形势不容乐观，RNA治疗领域将是资本泡沫还是能创造新的产业机遇？

RNA疗法及其研发现状

目前，癌症治疗在世界范围内仍然是一个挑战。虽然通过手术切除肿瘤组织、化疗和放疗可以提高患者的总体生存期，但癌症的复发和转移是无法避免的。此外，化疗具有严重的不良反应，如全身毒性和多重耐药，这就需要开发新型有效的治疗药物。近年来，靶向肿瘤细胞内或细胞外蛋白质的小分子药物和抗体因其强大的抗肿瘤作用而越来越受欢迎。然而，它们针对转录因子和“不可成药”癌蛋白等靶点却显得束手无策，如RAS等。理论上，RNA疗法可以特异性靶向和沉默任何基因靶点。因此，在针对“不可成药”靶点无药可用的问题方面具有巨大优势。

随着RNA技术的不断发展和改进，许多寡核苷酸药物和大分子RNA药物，如反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰RNA (siRNAs)和mRNA疫苗已被批准上市(图1)。此外，越来越多的寡核苷酸药物(如ASOs、siRNAs和miRNAs)和mRNA药物正在全球范围内进入临床试验。目前RNA疗法已成为癌症治疗的潜在候选工具。

疫情催化，RNA疗法快速发展，兑现期将至。

（1）RNA疗法是基于RNA分子调节生物途径来治疗或者预防疾病。RNA疗法相关药物从开发之初至今已有四十多年的历史，早期因为安全性、递送效率差等问题，研发进度受阻，后因化学修饰以及新型递送系统的出现，再次推动行业向前发展。

根据贝恩咨询数据显示，RNA疗法相关临床在2019-2021年迅速增加，且并购逐渐活跃，资本助力加速RNA疗法相关的成果转化，尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，让越来越多的投资者关注到RNA疗法的潜力，有望成为继小分子药、抗体药物后，第三大药物类型。

（2）小核酸药物具有以下优势：靶点范围广，理论上可以转录过程中所涉及的RNA为靶点，较以蛋白质为靶点的药物的成药性大大提高。相对安全，不会整合到自身的基因组。设计灵活，可替换某些序列进行模块化开发。

（3）市场格局：现阶段全球一共有13种小核酸药物上市，销量最高的是来自Ionis/Biogen的Nusinersen，2021年销售额超20亿美金，也是中国唯一获批的小核酸药物。目前，尚无国产核酸药物上市。

核酸药物适应症范围正在逐渐从罕见病扩展至慢病，肿瘤领域潜力初现。

已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的ASO（反义寡核苷酸）和siRNA(小干扰RNA)，自1998年第一个小核酸药物获批以来，适应症多为像杜氏肌营养不良症、遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见病；2020年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran获批，将小核酸药物拉到更为广阔的慢病领域，市场潜力打开。除Inclisiran外，APO-APOC3、Olezarsen、Volanesorsen已经进入三期临床阶段，临床研究显示其降脂效果不亚于单抗药物。

乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域另一大热门且已有初步数据显示治疗潜力，核酸药物Vir-2218联用中和抗体Vir-3434显示出了较好的HBsAg降低。更长远维度，小核酸药物在肿瘤领域的探索不乏有失败案例，但从未停止过探索的脚步；Silenseed、Bio-path、圣诺医药的候选肿瘤药物的Ⅱ期临床展现了初步疗效。我们认为，若在肿瘤领域有药品成功推出，将会是小核酸药物又一里程碑式跨越。

以Ionis和Alnylam为代表的核酸药物公司的发展路径已经展现出小核酸药物的治疗潜力。Ionis和Alnylam分别是ASO和siRNA的代表龙头，Ionis因其在小核酸领域的高度敏感性，多个靶点、适应症率先立项，后有大型MNC跟随；Alnylam在ATTR领域深度布局，不断革新技术提高技术壁垒，2012-2022年间市值已翻30倍，尤其是公司研制出的GalNAc递送技术克服了siRNA脱靶的问题，已成为众多递送系统研发的基石。

RNA疗法的递送策略

目前，递送问题是RNA疗法的最大问题之一。特别是如何安全、高效和有针对性地递送RNA药物仍然是一个重大挑战。核酸药物稳定性差（核酸酶降解）、透膜性差（核酸药物高度负电性）。因此，合适的递送系统可以保护RNA结构不被降解，提高靶向能力，减少毒副作用。

目前，RNA疗法主要有三种病毒递送载体:腺病毒(AdV)、腺相关病毒(AAV)和慢病毒。然而，病毒载体具有毒性问题，并且由于其炎症和免疫原性作用而对人类不安全，这限制了它们的临床转化。与病毒载体相比，非病毒载体具有更广泛的应用范围，并克服了成本高、免疫原性和毒性等问题。因此，相对安全的非病毒载体，如基于脂质的递送系统、基于聚合物的纳米颗粒和无机纳米颗粒正在迅速发展。

1脂质递送系统

脂质递送系统，如胶束、脂质体和LNP。其中，LNPs是寡核苷酸药物和mRNA疫苗最广泛使用的非病毒传递系统之一，其优点包括易于生产，可生物降解，保护嵌入的RNA免受核酸酶RNAse的降解和肾脏清除，促进细胞摄取和内体逃逸。近年来LNP作为mRNA疫苗的递送载体受到了全球的关注，在有效保护mRNA并将其转运到细胞中发挥着关键作用。

2聚合物递送系统

聚合物是继脂类递送系统之后的第二大核酸递送载体。阳离子聚合物可与阴离子核酸形成稳定的复合物，为高效的核酸递送提供了一个多功能、可扩展和易于适应的平台，同时最大限度地减少免疫反应和细胞毒性。这些递送体系可以增加RNA进入细胞的效率，并提高药物稳定性。

3无机纳米递送系统

无机纳米载体因其稳定性高、生物相容性好、免疫原性低、量产性好等特点，为核酸药物有效递送肿瘤细胞提供了独特的平台，如金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、碳纳米管等。

总的来说，病毒载体比非病毒传递系统更有效，但更具有免疫原性。非病毒基因载体是通用的、简单的、具有成本效益的和潜在的更安全的替代品，但可能缺乏足够的临床效果。因此，在选择RNA药物的递送载体时，需要考虑多方面的因素，选择最合适的给药载体，以达到最大的疗效和最小的副作用。

小结

近年来，由于寡核苷酸药物和mRNA疫苗的成功商业化，在医药圈掀起了一波核酸药物的研发热潮。目前的RNA疗法在疾病诊断和治疗方面都发挥着重要作用。尽管RNA疗法取得了巨大的进展，但临床应用方面仍然面临多种挑战:药物靶点的确定、核酸药物的稳定性和递送问题。通常，靶点和给药途径的选择可以提高药物的疗效，同时减少正常组织的副作用，增加药物的安全性。

随着研究人员对多种类型RNA功能的深入了解，有望诞生出具有更高稳定性和药物活性的RNA药物以及更好的核酸递送载体。我们相信，RNA疗法有望改变人类癌症治疗的格局，使更多癌症患者获益。