6月15日，礼来宣布与Verve达成合作，共同推进Verve的针对脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，Lp(a)]的体内基因编辑项目。

根据合作条款，Verve负责Lp(a)项目的I期临床开发，礼来负责后续开发、制造和商业化。

Verve将获得6000万美元的预付款和股权投资，通过I期临床试验的研究项目费用将由礼来提供。后续Verve还有资格获得高达4.65亿美元的研究、开发和商业里程款。

同一天，Verve股票上涨16%。

靶向脂蛋白a，预防心血管疾病

脂蛋白a是一种富含胆固醇的特殊大分子脂蛋白，表面由胆固醇及磷脂包裹，嵌有亲水性载脂蛋白，其可以进入并沉积在血管壁上，高水平的脂蛋白a与心脏病发作、中风和其他心血管疾病的高风险相关。

然而，目前还没有能够有效降低脂蛋白a水平的方法，其水平主要由基因决定，无法通过改变生活方式进行干预，他汀类降脂药物也几乎没有效果。

脂蛋白a的这些风险，再加上有证据表明，体内缺乏脂蛋白a的人是健康的，他们的心脏病发作和中风的风险很低。因此，Verve Therapeutics 确定脂蛋白a非常适合作为其开发的一次性碱基编辑技术的靶点。理论上来说，针对脂蛋白a定制的基因编辑可以安全且永久性降低其表达水平，从而降低患心脏病和中风等心血管疾病的风险。

制药巨头礼来（Eli Lilly）从上述理论中看到了希望，决定向 Verve 支付6000万美元，这一金额包括预付款和股权投资，并承诺了高达4.65亿美元的里程碑付款、特许权使用费。Verve 负责早期开发，礼来负责后续的开发和商业化。

此次合作让礼来进入了诺华、安进等同行的目标领域。诺华在2019年与Ionis合作开发靶向脂蛋白a的反义寡核苷酸（ASO）药物，预计将于2025年提交3期临床数据。安进与Arrow合作开发的靶向脂蛋白a的siRNA药物预计将在2026年完成3期临床试验。此外，Silence Therapeutics的靶向脂蛋白a的siRNA候选药物SLN360正处于中期临床试验阶段。此外，CRISPR Therapeutics也在开发一款降低脂蛋白a的体内基因编辑疗法。

Verve Therapeutics 由著名心脏病专家 Sekar Kathiresan 等人创立，致力于通过碱基编辑技术开发心脏病预防针，实现一次注射，永久预防心脏病。

Verve Therapeutics 获得了 Beam Therapeutics、Broad研究所和哈佛大学的碱基编辑的专利授权，还获得了 Acuitas Therapeutics 的脂质纳米颗粒（LNP）递送载体的专利授权。

早在2022年7月，Verve 完成了碱基编辑疗法 VERVE-101 的首例患者给药，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），这也是世界首个体内碱基编辑的临床试验。这标志着下一代基因编辑技术——碱基编辑开始进入临床试验，也标志着基因编辑技术开始进入常见疾病的治疗。

2022年7月，Verve 还与福泰制药（Vertex）达成合作，开发肝脏疾病的体内基因编辑疗法，福泰制药向 Verve 支付了2500万美元预付款，并购买了3500万美元股票。Verve 还有资格获得6600万美元奖金，将在达成双方约定的3款疗法的开发标准后由福泰制药支付，此外，Vertex 还有资格获得高达3.4亿美元的开发和商业里程碑奖励。

CRISPR 的进化

虽然研究人员仍在实验室培养皿和动物上探索创新方法，但 CRISPR 疗法已经迈入人体试验阶段。考虑到该技术大约在 10 年前首次用于细胞基因组编辑，目前我们看到的是一项惊人的成就。

加州大学圣地亚哥分校的亚历克西斯•科莫尔（Alexis Komor）说：“迈向临床阶段的进展非常快速。”此前，她曾开发一些 CRISPR 基因编辑的新形式。

基因编辑治疗方法通过直接改变基因组中的 DNA 来发挥作用。第一代 CRISPR 技术本质上是对 DNA 进行切割，这个过程通常会阻止有害的基因突变产生影响。

较新形式的 CRISPR 的工作方式略有不同比如碱基编辑，有人将其描述为“CRISPR 2.0”，该技术针对 DNA 中被称为碱基的核心构建块。

组成 DNA 的有四种碱基：A、T、C 和 G。CRISPR 2.0 技术可以将一个碱基字母转换为另一个碱基字母，而不是切割 DNA。碱基编辑可以将 C 换成 T，或者将 A 换成 G。“它不再像剪刀，而更像是铅笔和橡皮擦，”Musunuru 说。

从理论上讲，碱基编辑应该比 CRISPR 基因编辑的原始形式更安全。因为 DNA 没有被切割，所以意外切除重要基因或 DNA 以错误的方式重组在一起的可能性较小。

Verve公司在降胆固醇治疗中就使用了碱基编辑，其他几种实验疗法也是如此。例如，一家名为Beam Therapeutics的公司正在使用这种方法为镰状细胞病和其他疾病创造潜在的治疗方法。

还有更精准的基因编辑技术先导编辑（Prime Editing），又被称为“CRISPR 3.0”。这种技术允许科学家替换 DNA 片段或插入新的遗传密码组，这项技术只诞生了几年，仍在动物身上进行实验和探索，但它的潜力巨大。

主要原因在于，先导编辑极大地扩展了选项。CRISPR 1.0 和 2.0 依旧有些限制，你只能在切割 DNA 或改变单个字母有用的情况下使用它们。而到了 3.0，先导编辑技术可以让科学家将全新的基因插入到基因组中。

这将把更多的遗传疾病作为潜在目标。“如果你想纠正超出碱基编辑范围的特定突变，先导编辑是你唯一的选择，”Musunuru说。

如果先导编辑有效，它可能是革命性的。一百个患有某种疾病的人可能受到各种遗传因素的影响，但插入一个校正基因可能会治愈所有这些问题。

“如果你能插入一个全新的、正常的基因，那么你原本带有什么突变可能并不重要，”Musunuru 说，“你只要放入一份能够正常工作的基因版本，就足够了。”

总之，这些新形式的 CRISPR 基因编辑技术可以极大地拓宽基因编辑治疗的范围，使它们有可能被更多的人使用，并用于更广泛的疾病。

目标疾病甚至不一定是由基因突变引起的。事实上，甚至一些较早的 CRISPR 方法也可用于靶向并非由基因引起的疾病。根据 Musnuru 的说法，Verve 公司永久地降低胆固醇的疗法仅是 CRISPR 疗法的第一个例子，它还有办法让大多数成年人受益。