中国创新药企的能力终于能让MNC跨国巨头正视。

自百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在CLL/SLL头对头伊布替尼成功以来，艾伯维的伊布替尼加速进入了销售下行通道，销售峰值从2021年的96.83亿美元下降到2022你那的83.52亿美元，尤其是美国市场大降20%；2023年一季度伊布替尼实现8.78亿美元收入，销售数据进一步下降25.2%。

这一次专利诉讼是一种特殊的洗礼，美国法律问题多且尤其复杂，拿艾伯维祭旗才能在美国这样的全球最大的药品市场站稳脚跟。

专利官司可以旷日持久，最坏最坏的情况是泽布替尼在美国被禁售，最好的情况则是百济神州赢得官司宣告艾伯维专利无效，而泽布替尼在美国的持续大卖更是百济神州营收突进改善亏损的利器（2023Q1泽布替尼美国收入占全球收入七成）。

不管结果如何，对中国创新药行业而言，艾伯维与百济神州的对垒，都是一个珍贵的样本。

BTK靶点介绍

布鲁顿酪氨酸激酶是非受体酪氨酸激酶TEC激酶家族的一员，在除T细胞、终分化浆细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中表达，TEC家族主要包括BTK、BMX、ITK、TEC和TXK。B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）信号通路在正常B细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要的调控作用。当抗原与BCR结合后，诱导下游Lyn、Fyn激活，进而招募布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）至质膜并发生磷酸化激活，活化的BTK通过激活PLCγ、BLNK诱导细胞内Ca2+浓度升高，MAPKs和NF-κB信号通路激活，从而调控基因和细胞因子的表达，促进B细胞增殖。BTK对B细胞的增殖和分化有显著的促进作用，在先天和适应性免疫反应以及细胞因子的产生中都有重要作用。

BTK抑制剂（BTKis）抑制B细胞受体和骨髓片段可结晶受体介导的信号通路，从而抑制B细胞激活、抗体类转换、扩增和细胞因子的产生。此外，BTKis还可以通过B细胞受体、Fc受体和RANK受体信号通路，影响涉及B细胞和非B细胞的自身免疫性疾病。因此，除了B细胞恶性血液病外，BTK目前正作为治疗免疫疾病的一个潜力靶点进行研究。

BTK抑制剂争夺战

自2013年问世以来，艾伯维的BTK抑制剂伊布替尼销售额一路狂奔。2021年，伊布替尼为艾伯维、强生带来了总计98亿美元的收入。

伊布替尼超强的吸金能力，吸引了众多选手入局，全球已有5款BTK抑制剂获批上市。其中，实力最强劲的选手之一，是百济神州的泽布替尼。

2022年在美国ASH大会上，百济神州公布的一项名为ALPINE的三期临床试验显示，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的头对头临床试验中，泽布替尼击败了伊布替尼。

在疗效上，与伊布替尼相比泽布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，泽布替尼组出现房颤/房扑的不良事件发生率显著降低（2.5% vs. 10.19%）

今年1月，凭借这一数据，泽布替尼获FDA批准用于治疗CLL/SLL。在2023年的NCCN 治疗CLL/SLL指南中，泽布替尼的推荐级别已被置于伊布替尼之前。

要知道，CLL/SLL一直是伊布替尼的最为重要的适应症之一。在伊布替尼近100亿美元的销售额中，有一大部分的市场份额均来自这一领域的贡献。

因此，在泽布替尼拿下这一适应症后，华尔街的证券分析师预测，仅在CLL一个适应症上，泽布替尼的销售额峰值就可能达到31亿美元。

当然了，CLL/SLL领域蛋糕大小是确定的，泽布替尼销售额的增长，必然意味着伊布替尼市场份额受到蚕食。

在这场BTK抑制剂的争夺战中，伊布替尼已经逐渐显露出颓势。一季度，艾伯维的伊布替尼销售额下滑25.2%，为8.78亿美元。

如今的艾伯维，正面临巨大压力。除了伊布替尼遭受围剿外，核心产品“药王”修美乐专利到期，市场份额也在被仿制药蚕食。

在这种情况下，艾伯维不得不发起反击。所以，艾伯维拿出了自己的杀手锏：专利战。

必然发生的纠纷

在生物制药领域，最常见的商战形式便是专利战。

因为药物专利和药物的销售情况紧紧相连，一旦攻破专利可能给药物带来致命伤害。所以专利诉讼一直是跨国药企阻击竞争对手、维持市场地位的有力武器。

而艾伯维，更是深谙专利之战的规则。围绕BTK抑制剂，艾伯维做了诸多专利布局，且在不断扩大保护范围。这也成为其搅乱竞争对手阵脚的秘密武器。

早在2017年，阿斯利康的BTK抑制剂 Calaquence获批治疗套细胞淋巴瘤后不久，艾伯维便起诉Calaquence侵犯了自己的专利。

但阿斯利康没有退却，在2018年对艾伯维提起了反诉讼，经过两年的拉锯后，艾伯维和阿斯利康最终达成了和解，Calaquence的销售并未受到影响

BTK抑制剂之外，艾伯维也曾为维护“药王”修美乐的权益，多次拿出专利战这一杀手锏。

虽然，早在2016年修美乐活性成分的专利保护已经过期，但艾伯维为其外围专利铸造的高墙，编织了一张致密的专利防护网。

一旦有竞争对手触碰到修美乐的专利防护网，艾伯维就会诉讼予以强烈反击。最典型的侵权案例中，艾伯维一口气提出了1600个权利要求，直接把对手打蒙。

事实上，不仅仅是修美乐和伊布替尼，当我们细数全球的重磅炸弹药物后，不难发现其背后多多少少都有着专利纠纷的案例。

比如，全球新任“药王”K药。

2014年9月4日，K药在美国获批上市。而就在同一天，BMS/小野制药将默沙东告上了法庭，称K药侵犯了其PD-1抗体专利权。

虽然，后续K药也进行了反攻，但最终这场专利战的胜者仍然是BMS和小野制药，默沙东需要每年向二者分红K药的销售额。

再比如阿斯利康/第一三共的DS-8201、Moderna的mRNA技术、CRISPR的基因编辑技术等重磅产品、技术背后都有着厘不清的专利纠纷。

专利纠纷背后隐藏的，实则是商业利益之争。

直白地说，专利诉讼只是策略和工具，通过不断专利诉讼战将自己的利益最大化，这才是药企发动专利战要达到的最终目的。