从MNC到Biotech，大概没有一家公司不想拥有属于自己的first-in-class药物。

引用FDA的说法，first-in-class指向的是被授予使用全新的、独特的作用机制来探索治疗某种疾病的产品。相应的，该类药物往往具有先发优势，被寄予成为“重磅炸弹”的厚望。

但故事并未总是水到渠成。当下，全球首款KRAS抑制剂Sotorasib和它的开发商安进，便面临关于验证性临床失败的诘问。不过如果说，Sotorasib的争议倒还是有效性数据的不坚实，那么近期另一款首创抗菌药Brexafemme（ibrexafungerp）的遭遇，便有些令人咋舌。

2021年，当Brexafemme获得FDA的批准时，一些分析师预计它的销售峰值将突破10亿美元。但仅仅两年后，Brexafemme走上了一条弯路。

将这款产品成功带向市场的Scynexis最近称，在合作伙伴GSK对Brexafemme制造审查过程中，发现该药片剂的柠檬酸盐可能与非抗菌β-内酰胺药物物质交叉污染，而FDA要求，β-内酰胺药物的生产应独立开来，以避免可能的过敏反应。为此，两家公司“暂时”将Brexafemme撤出市场。

暧昧的是，审查的时间表并未落定。GSK的发言人只是表达了这个过程的持续，而分析师称，Scynexis也许要好几个月来消化此次事件。

对于Scynexis来说，眼前绝非坦途。召回产品的消息一出，该公司当日股价直接下跌30%。尽管暂未收到跟交叉污染有关的不良反应报告，Scynexis出于“慎重考虑”，还是暂停了相关临床研究。甚至，这家Biotech还准备“调整”高管名单——上一次调整是在FDA批准Brexafemme的一年后，Scynexis裁员40%。

为什么first-in-class的故事不好讲了？从每股股价上百美元到如今的个位数徘徊，Scynexis何以至此？Brexafemme背后，是并不容易实现的前沿科学成果与商业化营收的平衡。

光明前程

去年3月，一篇发表在Nature Reviews Microbiology的有关抗真菌耐药性文章指出，在全球环境发生深刻变化和高危人群不断扩大的时期，由于对抗菌素耐药性未得到充分认识，侵袭性真菌感染已对公共健康构成重大威胁，甚至变为全球新危机。

事实上，尽管在过去20年中，人们对抗菌药的耐药性及引起的一系列挑战与壁垒进行广泛的讨论，但切实的果实少之又少。临床治疗仍然以多烯类、唑类和棘白菌素类抗真菌药物为主——如何在临床治疗中克服耐药，仍是一个难以逾越的痛点。

一家专注于开发创新疗法以克服、预防难治或耐药性感染的Biotech——Scynexis尝试突围，并从彼时默沙东旗下尚处“襁褓”、后来成功上市的Brexafemme看到希望。

2013年5月，Scynexis从默沙东获得了Brexafemme所有相关技术文件、临床前数据、默沙东进行的7项I期试验的数据以及制剂和原料药。随后一年，默沙东完成了将该药的相关专利转让。

Brexafemme是基于enfumafungin迭代设计的一种新型口服葡聚糖合酶抑制剂，类似于棘白菌素类。相比前三代抗真菌药物，Brexafemme能抑制致病真菌细胞壁的基本成分β-(1,3)葡聚糖，在哺乳动物细胞中不存在脱靶风险。面向更宽泛的抗真菌应用中，Brexafemme给药途径更加灵活，可做成口服及静脉剂型，应用前景广阔。

凭借独特的作用机制，在VANISH 303、VANISH 306两项治疗外阴阴道念珠菌病（VVC）的III期临床研究中，Brexafemme皆展现了积极的疗效。结果显示，与安慰剂相比，该药到达了研究的主要终点（8-14天CCR）与次要终点（21-29天CCR）。

预防复发酵母菌阴道炎（RVVC）与治疗院内的侵入性真菌感染方面，Brexafemme临床数据也颇具优势。以往CANDLE、FURI、CARES等研究表明，当随访事件为24周时，RVVC患者无复发比例为65.4%（对照组53.1%）。此外，该药已被证明可有效治疗数种真菌感染引起的院内感染，预计将于2024年在美国获批。在安全性方面，Brexafemme的安全性及耐受性良好。

2021年，Brexafemme终于获得FDA首肯，成功登录美国VVC市场。同年，国内的翰森制药也向这款全球首创的抗真菌剂抛出橄榄枝。

翰森制药与Scynexis签订战略合作协议，以1000万美元首付款及潜在的里程碑金额及销售提成，获得Brexafemme在大中华区（包括香港、澳门及台湾）开发和商业化的独家权益。7月20日，翰森制药向NMPA提交该药用于治疗成人和经期后女性的NDA获受理。

VVC之外，Scynexis也努力开发其他其他市场。2022年12月，Brexafemme获批用于预防复发性RVVC。至此，该药成为第一个获批用于治疗VVC和降低RVVC发病率的口服抗真菌药，前途看似一片光明。

绝地求生

与想象不同，这款first-in-class药物给Scynexis带来多少资金回报，反倒走进了更大的不确定性。

从接手到登陆市场，Scynexis在Brexafemme的开发上耗时超过7年，对于默沙东来说或许不算什么，但作为一家Biotech，加之此前手上现金流十分紧张，这个周期稍有不慎足以令其左支右绌。

事实上，Scynexis与默沙东之间签订的原本总额最高达1900万美元付款一推再推。

2020年12月，两者修订协议，取消了首次提交NDA向默沙东支付里程碑的条款，将现金的形式支付取而代之为未来的销售分成。2022年，Scynexis再次与默沙东修改了授权协议，明确推迟了应向后者支付的里程碑付款时间，本应在Scynexis的II期临床试验的付款，同等金额增添到III期临床启动的里程碑付款中。

众所周知，创新药研发投入与回报在周期乃至数额上并不一定对等，对于耐药性高速迭代的抗菌药领域更是如此。

2022年第二季度，Scynexis支出总额高达2290万美元，包括710万美元的研发投入与1580万美元的销售和行政费用，净亏损已超过1300万美元。而Brexafemme上市一年后，商业化表现让市场大跌眼镜——2022年上半年，Brexafemme的营收为200多万美元，仅有预期值的四分之一。

商业化的受挫，令Scynexis不得不有所行动。Scynexis很快宣布进行战略调整，削减相关的营销投入、管理阶层变故连连、大刀阔斧裁员40%行动，甚至包括部分研发岗位，以便将更有限的资源聚焦尚在推进的管线中。同时，Scynexis还试图以license-out的形式，寻找更合适的对象合作。

正当外界担心Scynexis一蹶不振之际，GSK伸出援手，以首付款形式直接向Scynexis“输血”9000万美元。

3月30日，根据与Scynexis达成独家许可协议，GSK引进Brexafemme在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益，并拥有Brexafemme的其它衍生产品的优先谈判权。如果顺利，Scynexis还将收到总额为5.3亿美元的额外潜在里程碑付款以及特许权使用费。

随着GSK的加盟，Scynexis不久前披露的2023年半年报显示，在2024年适度支出的情况下，其价值9190万美元的现有现金、现金等效物和2500万美元的开发里程碑付款，可以维持两年以上的正常运营。

然而，此次Brexafemme项目开发的中止，无疑令Scynexis的前途再度堪忧。

目前，GSK正继续与Scynexis一起评估情况，以确定后续步骤。Guggenheim分析师估计，该公司至少还需要几个月才能制定其他改善战略，为市场提供补给并恢复临床试验。

Scynexis的未来没有多少试错成本了。就算GSK不离不弃，其他药企也加速跑进抗菌市场，抢占山头。

预计2026年市场规模将达1400亿元左右

近年来，我国抗菌药物市场呈现稳步增长的趋势，不过2021年受新冠疫情影响，社区隔离防疫、口罩佩戴等政策落实导致细菌传染性疾病发病情况减少，同时，部分抗菌药物产品面临集采降价，综合因素导致抗菌药物销售受到影响，我国抗菌药物市场规模下降至1244 亿元。随着未来疫情影响的消退，2022-2026年预计我国抗菌药物市场呈现缓步回升的趋势，预计到2026年我国抗菌药物市场将达到1400亿元左右。

2016-2021年，我国治疗多重耐药性革兰氏阳性菌抗菌药物总治疗天数呈逐年增长态势。根据统计，2021年我国多重耐药性革兰氏阳性菌抗菌药物总治疗天数突破1200万天。

业内人士指出，我国已进入老龄化社会，老年人口(65 岁以上)数量逐年上升，2021年我国老年人口数量达到了约1.9亿人。且老年人口整体抵抗力较差，并伴有较多的如糖尿病及心脑血管疾病等基础性疾病，其为细菌的易感人群，因此抗菌药物的需求在未来将相当旺盛。