冲动是魔鬼。

1951年，一位美国陆军新兵因为生活挫败，决定服毒自杀。他选择的毒药是一种叫华法林的杀鼠剂。为了成功自杀，大兵哥加倍剂量连续吃了几天后，终于，还是没有等到死神的降临！除了身体有一些出血现象之外，似乎一切ok。很无奈。之后这位老兄被送往医院，在医院接受维生素K治疗后（当时称为特定解毒剂）完全恢复。

话不能乱说，药更不能乱吃啊……

难道大兵哥服的是假药？吃瓜群众一般都会这么想，然而对于临床科学家来说，他们却看到了一个伟大的抗凝药的前身。

神秘的牛病问题

1900年初，美国和加拿大的奶牛因一种神秘疾病而失血过多造成大量死亡。这成为了奶农们面临的一个很大的问题。他们对牛的死亡感到非常困扰，迫切希望找到发病原因。后来发现，导致牛死亡的原因是摄入了一种叫做甜三叶草（Melilotus alba和 Melilotus officinalis）的作物。当气候潮湿时，甜三叶草干草就会受潮发霉。Penicillium jensi和Penicillium nigricans等真菌会感染干草。食用发霉的甜三叶草的奶牛得病而死。当牛食用发霉的甜三叶草干草时，它们的血液会在15天左右逐渐失去凝血能力，牛会在30至50天内因内出血而死亡。1920年金融衰退期间，由于农民们买不起其他类型的饲料，他们仍继续用发霉的甜三叶草喂牛。

兽医Lee M. Roderick和Frank W. Schofield表明，从饲料中去除发霉的干草并输入新鲜血液可以治疗奶牛的这种疾病[1]。Roderick比较了健康牛和患有这种不寻常疾病的牛的血液，发现受影响的牛存在凝血缺陷。他将这种疾病称为“血浆凝血酶原缺陷”。他还发现发霉的甜三叶草干草中的出血剂，会导致凝血酶原缺乏。

1933年冬天，一位名叫Ed Carlson的农民长途跋涉200英里来到麦迪逊寻找兽医，了解他的奶牛死亡的原因。他去了麦迪逊当地的农业实验站。那是一个星期六，大多数办公室都关门了，一个实验室仍然开放。他走进实验室，向Karl Paul Link教授和他的学生助理做了自我介绍。他给他们看了那头死牛、一堆干草和他带来的一罐未凝结的牛血。Link从明尼苏达大学Ross A. Gortner教授那里了解到了甜三叶草病。他告诉卡尔森，他的奶牛正死于甜三叶草病，并建议不要给他的奶牛喂发霉的干草。

抗凝物质现出真身

尽管找到了“甜三叶草病”的病因，但是在1940年前，这种病中抗凝物质的身份一直是一个谜。

1933年，威斯康星州的一位年轻农民埃德·卡尔森(Ed Carlson)，带着自己的一头死牛和一罐未凝结的血液，来到了威斯康星大学寻求帮忙（这农民小哥科学素养也可以啊~），当时年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）正在那里工作。

或许是出于对卡尔森的同情，亦或许是出于对科研的热爱，在威斯康星校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF)）的资助下，林克开始带着他的学生，从发霉的三叶草中提取导致血液不凝固的神奇物质。

1941年，林克和他的学生Harold A. Campbell和Mark A. Stahmann花费了六年的时间分离出了1.8g重结晶抗凝血剂，并通过降解实验确定，抗凝剂其实是3,3'-亚甲基-双-（4-羟基香豆素），后来被命名为双香豆素 。

当然天然三叶草中并没有这种抗凝物质，而是含有香豆素（具有芳香气味的一种物质）。这种天然香豆素在发霉的干草中被氧化，形成了一种被称为“双香醇”（双香豆素）的物质，也就是我们上面提到的神秘抗凝物质。同年，双香豆素获得专利，并被命名为WARF，后来也被用作药物一直使用。

偶然发现其对人体无毒性

1951年，一名22岁的美国男子对自己入伍感到悲伤。他试图服食老鼠药自杀[7]。起初，他吃了一小部分粉末状的毒药。他说它尝起来像棉花糖，并且没有引起任何不适的症状。他继续每天服用相同剂量的华法林，并在六天内服用了113克毒药，随后他因背痛和腹痛入院。在入院之前，他经历了鼻子流血的情况，他的病情比较稳定。其接受了新鲜全血的输注，医生还给他注射了维生素K以对抗华法林的影响。这一事件让科学家们知道，华法林虽然对老鼠致命，但不会对人类造成重大伤害。

Link和他的团队了解到，华法林可以安全地用作治疗性抗凝剂，可以治疗人类危险的血栓。华法林的主要优点是易溶于水，口服生物利用度高。肝素当时被用作抗凝剂，但只能通过肠胃外途径给药。1941 年，威斯康星综合医院和梅奥诊所进行了双香豆素的人体试验。华法林于1954年被批准用于人体，商品名为“Coumadin”。一年后的 1955年，艾森豪威尔总统因心脏病发作而服用了这种药物，这款药物帮助他顺利康复。这一消息让人们相信华法林治疗血栓是安全有效的。

华法林的生化作用机制

医生广泛将其用于治疗血栓栓塞性疾病，但他们并不了解其确切的生化作用机制。其作用机制由John W. Suttie及其同事于1978年发现[8]。他们发现华法林通过阻碍环氧化物还原酶的作用，来中断体内维生素K的代谢。使用华法林治疗导致了凝血酶原时间（PT）测试的发展，用于调节该药物的剂量[9]。世界卫生组织（WHO）于1982年采用了从凝血酶原比值（PTR）获得国际标准化比值（INR）的模型。华法林还导致了凝血因子VII、IX和X等凝血因子的发现。华法林治疗的缺点包括：起效及作用清除慢、治疗指数窄以及不同个体抗凝效果存在差异。该药会引起出血、脱发、皮肤坏死等不良反应[10]。

总而言之，华法林是在1933年被发现的。Link和他的同事致力于在发霉的甜三叶草干草中寻找抗凝血化合物。他们分离出双香豆素，后来开发出比双香豆素更有效的华法林。自发现以来，华法林已挽救了数百万人的生命，至今仍用于治疗患有血栓的患者。

华法林的使用注意事项

因华法林个体差异大，起效慢、失效也慢，并且华法林与很多药物甚至食物都会产生影响。因此，每位患者使用华法林的剂量均需通过监测并调整以达到最佳的治疗效果。注意事项如下：

1.切记勿擅自停服华法林：不要擅自决定药物的种类及更改剂量，甚至是相同剂量不同厂家亦不能随意更换，以免造成出血或血栓事件。

2.遵医嘱定时吃药：每天固定下午或晚上服用。

3.按医生要求规律验血：华法林最主要的副作用是出血，甚至会引起严重的、甚至威胁生命的出血。为了最大程度地发挥华法林的治疗作用，降低出血发生率，应定期抽血检查，根据检查结果调整华法林的剂量，尤其是在用药初期。

4.保持规律的生活和饮食习惯：华法林与多种药物、食物有相互作用，服用前请向医师或药师咨询对华法林抗凝是否有冲突。所有含维生素K较多的食物均对华法林抗凝效果有影响，应注意饮食禁忌。

5.监测华法林的不良反应：血尿、血便、皮肤瘀斑、出血点、牙龈出血等都可能与华法林有关，一旦出现以上症状应及时处理并排查原因，严重者请立即就医。

华法林可替代吗？

近年来，随着新型口服抗凝药的广泛应用，华法林因其治疗窗窄、剂量个体差异大等缺点而越来越被边缘化。但是，华法林由于价格合适、疗效确切，仍无法被完全替代。更重要的是，华法林对于瓣膜性房颤和机械瓣膜置换术后的患者具有不可替代的地位，特别是人工心脏瓣膜置换的患者，华法林仍然是首选的抗凝药物。

结语

华法林虽说存在使用不当有导致出血甚至危及生命的风险，但是在临床应用中获益还是大于风险的。我们不能因为害怕出血而不敢使用华法林，正如大家都知道“讳疾忌医”是不对的，合理安全使用华法林这一经典抗凝药物还是利大于弊的。