抗生素在传染病的治疗中发挥着重要作用，从癌症化疗到器官移植，再到复杂的外科手术，抗生素对感染的控制是现代医学取得许多显著进步的基础。

目前，抗生素的使用在21世纪的背景下面领着两大挑战：首先，随着时间的推移，这些药物靶向的微生物对它们产生了耐药性。第二，由于抗生素的发现和开发效益大不如前，致力于提供新抗生素的公司和实验室越来越少，导致市场供应不足，威胁到我们对感染性疾病的控制。因此，在抗生素的开发领域急需进行创新，这需要政策上的重大改变，重新估量其社会价值。

“空窗期”曾达10年，大药企纷纷退出

自1928年“青霉素”发现后，现代医学迈入了新时代。抗生素被人们认为是几乎“包治百病”的灵丹妙药，预防感染、临床手术等，成了20世纪人类最伟大的成就之一。

随着时间推移，加上人们滥用、过度使用的原因，完全耐药的“超级细菌”开始在体内出现，原有的抗生素作用不再。

科学家们想出各种办法，试图了解细菌如何生存和繁殖，并寻找攻击这些过程的化合物；

2016年世界经济论坛上，诺华、葛兰素史克和其它制药企业纷纷承诺要对抗耐药性细菌对人类的威胁。

但两年后，一众药企们打起了退堂鼓……

当年7月，制药巨头诺华宣布终止抗生素药物研发、裁员140人，早期项目和一个临床项目LYS228将被转让。给出的理由是资源有限，决定集中精力在更可能改善病人健康的领域。

此前，赛诺菲、阿斯利康也发布相关公告，转而寻求癌症一类可盈利的药物管线。

研发周期长、耗费资金大，对药企特别是上市公司而言是庞大的负担，追求短期盈利还是长期价值？这一抉择往往让他们陷入两难。

辉瑞全球研发负责人Mikael Dolsten博士曾坦言：现在想要找到新的抗感染药太难了，这个行业得不到足够的激励去花10到15年做研发。

抗生素开发路上的阻碍

为了使抗生素有效，抗生素的浓度必须足以尽可能快速有效地抑制传染性微生物的生长。因此，抗生素药物的毒理学和药理阈值要明显高于其他医学领域的候选药物。此外，由于细菌产生耐药性的机制过于复杂多变，为预测有效候选药物的物理特性而制定的标准，如筛选类药分子的五条基本法则，简称Rule of 5(Ro5)，也并不适用于抗生素的开发。

此外，鉴于革兰氏阴性、革兰氏阳性和分枝杆菌之间的生理、基因组和生化差异，抗生素本身的特性没有可靠的通用指南。微生物的生理和结构属性与抗生素独特的理化性质相结合，使得广谱药物的发现非常具有挑战性。为了应对这一挑战，开发具有更窄抗菌范围的抗生素药物值得考虑。此外，窄谱抗生素药物不太可能严重扰乱患者的微生物群，而这是广谱抗生素药物常见的副作用，可导致艰难梭状芽孢杆菌等难以治疗的细菌过度生长。

开发抗生素类药物的另一个障碍是传染病病原体的可靠鉴定。目前，导致感染的细菌病原体的鉴定需要几个小时到几天的时间。因此，快速、低成本、高可靠性的即时诊断技术的发展可以显著促进抗生素的发现和开发。“STEDI”原则被提出作为开发抗生素的指南，该原则的评估方法与传统的评估有显著区别，基于STEDI原则可以估计抗生素的全部价值，使其可用于医疗体系。

AI介入，抗生素有望合成打破耐药性

随着人工智能大肆切入生物医药赛道，寻找抗菌化合物的瓶颈也迎来曙光。

2020年2月，麻省理工研究团队训练了一个人工智能 (AI) 系统来预测具有抗生素特性的分子。

该程序在线上化学库中进行跟踪，最终标记了一种名为halicin的化合物。结论显示：它与传统抗生素结构不同，但在几种耐药菌测试中，均显示出良好的广谱抗菌活性。

他们通过AI深度学习算法，对DRH化合物库（约1亿分子量级）进行筛选，该模型从6111个正处于研究阶段的药物分子里，选出了99种最有可能存在抑菌性的化合物。

最后，对99个药物分子进行试验，从而找到了这一独特的分子结构。

今年1月，《Nature Medicine》杂志报道了苏黎世联邦理工学院、巴塞尔大学医院和巴塞尔大学研究团队的一项最新进展，利用质谱数据来识别细菌中抗生素耐药的迹象，时间可提前长达24小时。

通常而言，确定哪些抗生素对特定病原体的有效性需要两天及更长的时间，因为来自患者样本的细菌首先必须在诊断实验室中培养。

而通过在早期阶段鉴定出抗生素的耐药性，医生可以更快地为相关细菌量身定制一种抗生素疗法。这一研究进展使重症患者重获新生有了更多可能。

高端抗生素或迎来机遇

对于最新发布的遏制微生物耐药国家行动计划，有业内人士认为，该计划可能会对普通抗生素立项产生影响，但对超级抗生素可能是契机，“耐药了，早晚要靠新的。”

具体来看，多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场、多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。

革兰阳性菌中较常见的为金色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，肠球菌，肺炎链球菌和溶血性链球菌。

目前已获批上市的针对多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药中，糖肽类和噁唑烷酮类抗菌药是临床上治疗耐药革兰阳性菌感染的主要药物。

其中，噁唑烷酮类抗菌药对革兰阳性菌的抗菌谱非常广。国内目前共有三款已上市的噁唑烷酮类原研药物，包括辉瑞的利奈唑胺、默沙东的特地唑胺和盟科药业的康替唑胺。

在研药品方面，目前国内共有4款治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药处于临床在研阶段，包括辉瑞的头孢洛林、仑胜医药的Lefamulin、盟科药业的MRX-4和金城医药的利他唑酮。

常见的多重耐药革兰阴性菌感染则包括耐碳青霉烯肠杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。过去几年的研究已证明由多重耐药革兰阴性菌引起的感染发病率显著增加。

多黏菌素类抗菌药是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物，国内已上市的包括上海医药两家子公司旗下的注射用硫酸黏菌素和注射用硫酸多黏菌素B、中国生物制药旗下正大天晴的注射用多黏菌素E甲磺酸钠、奥赛康的注射用多黏菌素E甲磺酸钠。

在研药品方面，国内共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中，云顶新耀的依拉环素和VNRX-5133及再鼎医药的ETX2514SUL均是通过授权引进模式获得了产品在中国的商业化权益。

除了抗菌新药，《科创板日报》记者还注意到，欧林生物的金葡菌疫苗已进入临床III期阶段。

目前，全球范围内尚未有成功获批上市的金葡菌疫苗，国内仅有欧林生物的金葡菌疫苗进入临床试验阶段。该疫苗若成功上市，有望填补世界空白，攻克超级耐药细菌难题。