10月5日，FDA肿瘤药物咨询委员会针对安进KRAS G12C抑制剂Sotorasib的III期验证临床CodeBreak 200进行一场论证会议（ODAC），最终以2票赞同，10票反对，认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释。

这项III期验证临床的数据显示，Sotorasib相比多西他赛，在PFS上的改善为5.6个月vs 4.5个月，关键次要临床终点总生存期（OS）没有显示出差异（10.6个月vs 11.3个月）。

ODAC的意见虽然不是直接判定Sotorasib的生死， FDA也明确表示，不会立即撤销确证性研究失败的药物，会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。但Sotorasib面临的境况恐怕十分严峻。

作为首款获批的KRAS抑制剂， Sotorasib的上市突破了KRAS“不可成药”的标签，为后续的开发撕开了一条口子，吸引国内国外一批批企业布局赛道。目前KRAS领域有两款药物上市，第二款为Mirati开发的adagrasib。

药物整个研发历程，往往是速度和全面研究两厢权衡的结果，并不总能找到最佳平衡点。Sotorasib自身命运画上了问号，而先行者牵动着行业的发展，也在为行业提供警示。有业界专家形容中国的KRAS药物开发市场比PD-1还卷，在这一内卷的赛道上，每位参与者主动地、被动地都在高速运作，但追求速度的同时，充分扎实的研究同样也是成败的决定因素，药物开发依然要回归科学本质。

Lumakras上市后

研究遭到FDA质疑

作为验证sotorasib临床获益的上市后研究（PMR）的一部分，Amgen进行了开放标签临床试验CodeBreaK 200。试验将患者以1:1的比例随机分配接受单药口服 sotorasib或单药静脉注射多西紫杉醇，主要终点是无进展生存期（PFS）。

10月5日，FDA肿瘤药物咨询委员会讨论把Lumakras的加速批准转变为全面批准的可能性。但在正式讨论之前，FDA发布了一份文件，表达了他们对CodeBreaK 200临床试验中的统计学“系统性偏差”（systematic bias）问题的关注。

具体来说，Amgen在临床试验中产生的统计学系统性偏差的错误，主要来自于他们的试验设计和数据分析之间的矛盾。

根据FDA的文件，CodeBreaK 200试验中，sotorasib组的无进展生存期PFS的中位数为5.6个月，而对照组多西紫杉醇的PFS中位数为4.5个月。从数据上来看，这两个组PFS中位数以及95% Cl对应的范围所给出的p-value为0.002，因此Amgen得出了主要终点已实现的结论。

FDA注意到，使用sotorasib的受试者的PFS中位数，相较于对照组高出了将近5个星期，然而这项试验的患者测试间隔，在试验的前49周为每6周测试一次，接下来每9周测试一次。对比测试间隔和PFS增益，FDA得出了试验结果分析存在系统性偏差的结论。

PFS事件（即第一次发现肿瘤生长）可以发生在两次测量之间的任何一个时间点，因此PFS的结果认定会存在高估的情况（例如第一个PFS事件发生在第六周的第一天，但只会在第12周的测量中被发现，因此PFS被认定为12周，但实际应该是6周零1天）。

尽管存在这样的偏差，但这种测量和分析方法仍然是可以接受的，因为测量中的这种预期误差应该与随机组之间相似。但具体到CodeBreaK 200试验，情况就并非这么简单了。因为两组PFS的中位数差异仅为5周，而测量间隔却达到了6周，所以测量上造成的误差相对于PFS增益来说过大，因此FDA得出了不能完全确认PFS增益来自于药物本身的结论，因为无法排除两组之间的差异不是由于测量误差所造成的。

KRAS抑制剂在研分析

虽然药物进展一波三折，但KRAS抑制剂赛道依旧热火朝天，且目前上市的两款药物仅靶向KRAS G12C失活状态，仍需要新的KRAS抑制剂来满足巨大的临床需求。

国内外药企纷纷布局KRAS G12C抑制剂，如安进、诺华、罗氏、Mirati、信达生物、加科思、益方生物和贝达药业等。

1.Divarasib（GDC-6036）

Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂，针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。经过体外实验证实，Divarasib的疗效和选择性均优于Sotorasib和Adagrasib。

近期，Adrian等人在新英格兰医学杂志上报道了Divarasib在KRAS G12C突变肿瘤中的1期临床结果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR为53.4%，中位无进展生存期为13.1个月。在结直肠癌患者中，ORR为29.1%，中位无进展生存期为5.6个月。在其他实体瘤中，36%的最佳反应为部分缓解。

2.IBI-351

IBI-351是由劲方医药研发的一款高效口服共价、高选择性的KRAS G12C抑制剂，信达生物于2021年9月与劲方医药宣布就IBI-351达成全球独家授权协议。

IBI-351于2023年5月15日被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，成为国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。

在今年的AACR会议上，公布了IBI-351的一项1期剂量递增结果：

截至2022年12月15日，在所有剂量水平的67个可评估反应的NSCLC患者中，ORR为58.2%，确认的ORR为44.8%；疾病控制率为92.5%。在600mg BID剂量水平（RP2D）下，ORR为63.3%，确认ORR为50.0%，DCR为96.7%。

今年的ASCO会议上，公布了IBI-351单药治疗携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌的有效性和安全性的两项1期研究初步结果(NCT05005234,NCT05497336)。

研究结果显示：截至2022年12月15日，所有剂量水平的疗效可评估患者的ORR为47.5%，DCR为85.0%。未达到中位缓解持续时间（DOR）。对于32例600mg BID的疗效评估患者，ORR和DCR分别为43.8%（14/32）和87.5%。

3.MRTX-1133

KRAS G12D也是一种非常常见的突变，胰腺癌90%是KRAS基因突变，大部分的KRAS基因突变是G12D位点（占比40%）。

相较于KRAS G12C抑制剂的火热研发赛道，KRAS G12D抑制剂的研发较为冷清，其中Mirati的MRTX-1133是目前进展最快的KRAS G12D抑制剂，于今年1月份被FDA批准进入临床1/2期。

KRAS G12C抑制剂大部分都是共价抑制剂，需要与12位半胱氨酸共价结合，G12D抑制剂不需要此共价作用，所以MRTX-1133是一款非共价KRAS G12D抑制剂。

MRTX1133结合KRAS G12D的非活性和活性状态，并通过SPR证明KRAS G12D与WT KRAS的选择性是>500倍，临床前研究中，MRTX1133给药对于KRAS G12D突变的胰腺癌模型以及肺癌和结肠癌症模型，有显著的抗肿瘤作用。

MRTX1133在两年前就已经报道，但由于口服生物利用度极低，一直未能申报IND，最后通过制剂手段实现了口服给药，但AUC也仅仅提高了10倍左右，生物利用度仍然很低，存在很大的优化空间。

4.HRS-4642

HRS-4642是由恒瑞自主研发的一款靶向KRAS G12D突变创新药物，于去年8月被NMPA批准临床，成为国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。

今年10月20-24日即将召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队将首次报道HRS-4642注射液在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的1期临床数据。

5.RMC-6236

RMC-6236是由Revolution Medicines研发的一种首创的、口服生物可利用的、针对多种RAS突变和野生型RAS的pan-RAS选择性三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA）结合，产生抑制性二元复合物，该复合物结合活性GTP结合的RAS形成三复合物，并通过破坏与效应物（如RAF激酶）的相互作用来抑制RAS信号传导。

RMC-6236是首个进入临床的pan-KRAS抑制剂，目前正在临床1/1b期评价。除此之外，Revolution Medicines还开展了一系列KRAS抑制剂研究，包括KRAS G12C抑制剂RMC-6291和KRAS G13C抑制剂RMC-8839等。

6.YL-17231

YL-17231是由璎黎药业研发的pan-KRAS抑制剂，于今年7月份先后在美国和中国获批临床，是首个国产进入临床的pan-KRAS抑制剂。

除此之外，璎黎药业还有一款靶向KRAS G12C的抑制剂YL-15293处于临床2期。

小结

随着全球医药研发的不断深入，KRAS已经从“不可成药”靶点变成可成药靶点，相信近期KRAS抑制剂遇到的困难只是暂时的，期待全球药企的突破性进展。