他汀类药物是目前降脂药领域的主流用药，但是越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题，包括单用他汀治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受等，为解决他汀类药物的这一系列难题，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）作为降脂新靶点被发现，随着研发深入，PCSK9抑制剂成了靶向降脂“新武器”。

近年来，国内外多家企业看好靶向PCSK9药物的巨大市场及研发空间，已有多款药物获批上市。自2018、2019国内接连上市两款PCSK9抑制剂之后，PCSK9靶点在国内的研发热火朝天，但是上市药物始终没有突破.

大部分的LDL颗粒通过肝细胞膜表面的LDL-R进行清除。LDL和LDL-R结合后形成复合物被内吞，由于PH值下降，LDL和LDL-R复合物会发生分离，释放LDL-R返回细胞膜表面再次捕获LDL颗粒，进一步降低血浆LDL水平。而LDL颗粒则会在溶酶体内被降解。如果存在PCSK9，则将形成LDL和LDL-R－PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环，减少了LDL颗粒的清除，从而使血浆LDL水平升高。

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对LDL-R的降解，降低循环LDL-C水平。根据其作用机制不同，可分为3类：（1）反义寡核苷酸或小干扰RNA（siRNA）：通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成。（2）单克隆抗体或模拟抗体蛋白物：直接抑制PCSK9蛋白与LDLR结合。（3）作用于PCSK9蛋白催化部位的小分子肽类：这类肽类可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDLR结合。

四款上市的皮下注射药物

截止目前，全球共有4款PCSK9药物获批上市，包括三款单抗药物依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗以及一款小干扰核酸（siRNA）药物Leqvio。

依洛尤单抗是由安进研发的每两周或每月皮下注射给药的PCSK9单抗药物，于2015年8月被FDA批准上市，本来它应该是首款获批上市的药物，然而赛诺菲在冲刺阶段花了6750万美元买进一张加速审评券，使其PCSK9单抗药物阿利西尤单抗反超安进的依洛尤单抗率先在美国获批。

但是安进进行了反攻，一纸诉状状告赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗侵权了他们的依洛尤单抗专利，这一场官司对赛诺菲的阿利西尤单抗影响很大，使阿利西尤单抗销售额远远低于依洛尤单抗。

不过它们的商业化之路都不是那么顺利，它们疗效与他汀类相近，但价格、注射剂并没有比他汀类占优势，成为限制PCSK9 单抗扛起降脂领域大旗的主要因素，依洛尤单抗于2021年销售额首次突破十亿美元大关，而阿利西尤单抗还在5亿美元附近挣扎。

Leqvio是诺华在2020年12月斥97亿美元巨资收购The Medicine Company公司所得的长效降脂siRNA药物，先后于2021年底和今年8月在美国和中国获批上市。

相对于阿利西尤单抗和依洛尤单抗，Leqvio的优势在于给药频率上，在初次和第三个月给药之后，后续只需要半年给一次药，大大增加了患者的依从性，Leqvio自2021年12月被FDA批准以来销售额急剧上升，今年上半年Leqvio销量增长了近 3倍（+293%），达到1.42亿美元，但是Leqvio的年度花费（6500美元）远高于阿利西尤单抗和依洛尤单抗，阿利西尤单抗和依洛尤单抗自2021年进入医保后，目前年度花费大约7500元。

托莱西单抗是由信达生物研发的首款获批上市的PCSK9单抗药物，于今年8月在国内获批上市。托莱西单抗有每2周、4周和6周三种给药方式，不过前有猛虎，后有追兵，不像其它进口药，依洛尤单抗和阿利西尤单抗进医保后价格已经很低了，Leqvio给药周期长，托莱西单抗想要杀出一条血路想必也不易。

口服PCSK9抑制剂

目前已获批四款PCSK9抑制都是皮下注射方式，相对于皮下注射，口服小分子药物更能被患者接受，依从性更高。

全球也有很多药企在开发口服小分子PCSK9药物，其中默沙东的MK-0616进展较快，目前处于临床3期。

MK-0616是一个10个氨基酸（10-AA）PCSK9小分子环肽抑制剂。口服制剂中加入渗透促进剂（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或癸酸钠）可改善该药的吸收，使用后MK-0616的最高血药浓度比不使用渗透促进剂的最高血药浓度高5~6倍。

Ballantyne等人报道了MK-0616的一项临床2b试验结果：在380名接受治疗的受试者中，与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在LDL-C从基线到第8周的最小二乘平均百分比变化方面显示出统计学上的显着差异（P < 0.001）：–41.2%（6mg），-55.7%（12 mg），-59.1%（18 mg）和-60.9%（30 mg）。

在MK-0616组中，不良事件的比例（39.5%至43.4%）与安慰剂组（44.0%）相似。在任何治疗组中，2名或更少的受试者因AE而停药。

默沙东在http://Clinicaltrials.gov网站上注册了MK-0616的三项3期临床。第一项3期临床评估MK-0616在成年高胆固醇血症参与者中的疗效、安全性和耐受性（NCT05952856）。第二项3期临床评估 MK-0616 在杂合子家族性高胆固醇血症成年参与者中的疗效、安全性和耐受性（NCT05952869）。第三项3期临床评估MK-0616在高心血管风险参与者中的疗效和安全性（NCT06008756）。

除了MK-0616之外，临床上还有很多在研的口服小分子PCSK9抑制剂，如诺和诺德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001和阿斯利康的AZD0780等。

长效PCSK9制剂

为了占据更多市场份额，长效制剂也是一种方式，它可以减少患者给药次数，增加给药间隔时间，大大增加患者的接受度和依从性。

Lerodalcibep（LIB003）是由LIB Therapeutics研发的第三代长效PCSK9抑制剂，它是一种PCSK9基因结合结构域（adnectin）和人血清白蛋白组成的新型小重组融合蛋白。

今年9月份，海森生物以高达22亿元与LIB Therapeutics达成许可协议，引进长效降脂针Lerodalcibep，每月一针皮下注射，降脂幅度高于他汀类药物。

此前，在临床2期研究中，每月以300mg皮下注射给药，表现出高效的降低LDL-C的疗效。

近期，Raal等人报道了Lerodalcibep在需要额外降低 LDL-C 的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性的3 期试验结果。

患者以2:1至每月皮下注射300mg或安慰剂，持续24周。主要疗效终点是LDL-C在第24周与基线相比的百分比变化以及第22周和第24周的平均值。

在478名随机受试者中，与安慰剂相比，第24周时lerodacibep将LDL-C降低了2.08mmol/L，百分比差异为 -58.61 %，第22周和第24周时lerodacibep将LDL-C平均降低了2.28mmol/L，百分比差异为−65.0 %。使用lerodalcibep，68%的受试者在研究期间实现了LDL-C降低≥50%和欧洲心脏病学会推荐的LDL-C目标。除轻度注射部位反应外，Lerodalcibep和安慰剂之间的治疗中出现的不良事件相似。

—小结

PCSK9作为新一代降脂明星靶点，全球有4款药物获批上市，包括三款单抗药物和一款siRNA药物，其中托莱西单抗是首款获批上市的国产PCSK9药物。

目前在获批的四款药物中，安进的依洛尤单抗销售额最高，诺华的Leqvio给药间隔最长，目前正在放量增长。

但是它们在价格、疗效和剂型等方面并没有比他汀类药物显示更大的优势，为了占据更多的市场份额，PCSK9药物必须从这些方面进行进一步优化，未来开发更有效的长效口服PCSK9药物，希望早日有更好更便宜的新型降脂药物获批上市。