第一批吃螃蟹的人，还是第一批摔跟斗的人？

新技术探索，大多有成功有失败，或喜忧参半，或起起落落，像抗体-免疫刺激偶联药物（ISAC）这种起~落~落~落~落~落~的情况不多见。

抗体-免疫刺激偶联药物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）是近几年新兴的概念，说是新兴概念，其实和PDC一样，都是在ADC的基础上延伸的衍生技术，不算全新。

ISAC使用的激动剂主要是Toll 样受体 (TLR)7/8 激动剂和干扰素基因刺激因子 (STING)激动剂。

作用机制有点像ADC和双特异性抗体的结合体：ISAC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，免疫激动剂激活免疫系统，把“冷肿瘤”转换成“热肿瘤”（与ADC直接靶向裂解的机制不同）。ISAC旨在解决免疫刺激剂系统给药的安全窗较窄的问题，同时提高抗肿瘤治疗效果。

近年来，欧美一些生物技术公司聚焦研发免疫刺激型ADC，如Silverback、Bolt、Sutro、Merana、诺华，武田等。国内布局稍晚一点，有恒瑞医药、百济神州、信达生物、启德医药等。

信达选择从先驱公司Bolt引进，以共同开发ISAC候选药物，用以治疗肿瘤。恒瑞医药和百济等选择自主研发ISAC。

Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056等。

TLR激动剂ADC：第一梯队首战皆败北

免疫激动剂打开了ADC技术的一个全新视角，短短几年时间内，偶联TLR激动剂、STING激动剂的ADC产品等逐渐涌现，并在临床前得到概念验证，部分在研药物已经进入临床研究阶段。

免疫激动ADC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，解决免疫刺激剂系统给药的安全窗较窄的问题，同时提高抗肿瘤治疗效果。

抗体偶联TLR7、TLR7/8激动剂曾吸引了大批国内药企跟踪研发或引进，包括百济神州、恒瑞医药、信达生物、启德生物等。

然而，赛道领头羊这两年报告的临床数据都不太理想，Bolt Biotherapeutics因此过去两年股价下跌超90%；Silverback Therapeutics去年砍掉所有肿瘤学管线，最后决定与一家开发肾上腺素鼻喷剂的公司ARS Pharmaceuticals合并。

Bolt公司的BDC-1001和Silverback的SBT6050公布的临床数据远不及预期，这两款直接对标的HER2抗体—TLR激动剂偶联物，无论单药还是初步的PD1联用数据，患者都未达到显著的临床缓解效果。

业内相关人士曾表示，尽管免疫刺激ADC药物通过诱导免疫机制来达到抗肿瘤作用的思路很清晰，临床前数据较为良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。对于激动剂，药效提升的同时，毒性也将增大，这很难保证在安全可靠的情况下提高药效。

在第一梯队两家公司首战皆败北的局势下，这一全新的药物偶联机制究竟有没有未来，业界的目光和希望寄托于兴起的STING激动剂。

STING激动型ADC：捧得越高，摔得越惨

TLR激动型ISAC接连失败之后，STING激动型ISAC开始受到企业和话题的追捧。

Mersana成立于2001年，2017年在纳斯达克上市，专注于开发新型抗体药物偶联物，上市后可谓是刚好踩在了ADC的“牛市“阶段。Mersana也一跃成为ADC领域追捧的“差异化竞争新星”。

Mersana是STING激动剂ISAC的先驱企业，XMT-2056（靶向HER2）是其进度最快的ISAC管线，2023年3月13日， XMT-2056的Ⅰ期临床试验被FDA叫停，原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE），具体死亡原因仍在调查中。Mersana也表示自愿暂停XMT-2056的相关临床试验。在此之前，XMT-2056已被FDA授予孤儿药资格，用于治疗胃癌。

最低剂量爬坡就出现患者死亡现象，说明XMT-2056的药物治疗窗口极窄，虽然在临床前观察到优异的治疗效果，但严重的不良反应注定其需要再沉淀。

祸不单行。

2023年6月，Mersana再一次按下了暂停键。

公司宣布暂停其核心管线XMT-1536（UpRi）的两项临床新患者入组——UP-NEXT和UPGRADE-A，原因是出现5名患者死亡事件。UPLIFT是NaPi2b ADC仅剩的一项进行中的临床试验。（XMT-1536（UpRi）是一款靶向NaPi2b的同类首创ADC药物，旨在治疗卵巢癌。）

次月，公司又宣布，XMT-1536（UpRi）临床试验UPLIFT未达主要终点，研究者评估和IRR评估的ORR率分别为15.6%和16.3%。给了Mersana致命一击。受此消息影响，Mersana股价当即暴跌近80%，截至目前单股仅1美元出头，总市值1.51亿美元。

ISAC 还有未来吗？

2021年9月到2023年7月，ISAC的一系列负面消息让制药企业和投资人都捏了一把冷汗。人们纷纷对ISAC的未来产生了担忧，ISAC真的是下一代ADC吗？

就整体开发进度来看，ISAC的开发处于非常更早期的一个阶段，ISAC虽然理念清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。

虽然ISAC临床试验接连败北，但我们不必对其过于失望，试想，ADC最早在1913年就由Paul Ehrlich首次提出，但受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，进行了多年试验和不断迭代，直到近几年ADC药物才迎来快速发展。所以回归到那句制药行业的至理名句“新药的研发本就是九死一生”，也就释怀了。

ISAC之外，为了走出ADC的差异化竞争之路，各种偶联药物也在层出不穷。

比如，多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。在这个万物皆可偶联的时代，总有一些设计方案可以或早或晚地带来如同ADC般的惊人效果，为数以百万计的病人带来治疗的希望。

总结

新型偶联药物开发和应用给ADC带去了更广阔的想象空间。ADC偶联理念虽然简单，但载荷、连接子，抗体三者之间的搭配不是简单的排列组合，而面对着更为复杂的药理，毒理问题。

药物的开发是一个不断摸索的过程，STING靶向药物的开发亦是如此。临床失败是总结经验的过程。后来者也将会在前人走过的路的基础上不断优化，改进，直至将药品推向市场造福患者。