过去几年间，肿瘤领域经历了一场局部繁荣。

在新靶点、新技术的带领下，药企在晚期癌症治疗领域屯集重兵。在一个晚期癌症适应症上，数十种产品互相较量，都不是什么稀罕事儿。

但同期的早期癌症治疗，仍然是一片“原始森林”。2019年，FDA批准上市的30个肿瘤药物中，只有2个是用于辅助和新辅助治疗。

冷热差距的背后是因为，早期癌症治疗药物研发太难。相比于用药急迫的晚期肿瘤患者，早期肿瘤患者的治疗情况更为复杂，对治疗模式、治疗时机都有更多要求，意味着存在更大的挑战。正因此，长期以来，该类患者的可选治疗手段依然有限。

不过，时移事易。如今，在晚期癌症治疗药物内卷、低垂果实被摘完的情况下，早期癌症治疗领域，“拓荒者”日渐增多。

大挑战与大机遇总是交织而行。无论主动或被动，这批“拓荒者”必将会改变早期癌症治疗的范式，患者和药企的命运也会随之改变。

癌症早筛获政策支持

癌症早筛正在成为提高治疗效率和降低医保负担的重要方式。

5月10日，国家发展改革委正式对外发布《“十四五”生物经济发展规划》，以高通量基因测序、质谱、医学影像、生物信息诊断等技术为主，重点开展肿瘤早期筛查及用药指导，继续推动耳聋、唐氏综合症、地中海贫血等出生缺陷基因筛查，推动个体化医疗实现突破。

“中国的老龄化在加速，并且会出现一部分具有消费能力的老人。人口老龄化必然促使慢性病成为非常大的市场。癌症作为致死率很高的慢性病，所造成的疾病负担非常巨大。”和瑞基因研究院院长吴佳妍向《证券日报》记者介绍。

在吴佳妍看来，政策希望推动基因检测这类技术和疾病预防深度融合。癌症筛查、早诊是提高患者生存率、降低全社会卫生成本的关键手段，尤其是基于高通量测序的液体活检技术在癌症筛查、早诊领域不断带来新的突破，使得癌症的早期发现、早期干预的概率大大增加。

困难重重的研发领域

一直以来，辅助/新辅助治疗是提升患者生存预后的有效手段。

所谓新辅助治疗，是指在手术切除肿瘤前，先使用化疗、放疗、靶向治疗等方法对患者进行治疗。该目的在于两点，一是缩小肿瘤侵犯范围，最终具有更好的切除效果；二是减小肿瘤大小，使得原本不适合切除的肿瘤变为可切除。

而辅助治疗则是在手术后，对患者进行治疗清除潜在的微小肿瘤细胞。手术治疗终究无法清除残余的微小癌细胞，这或许会引起肿瘤复发风险。因为，预后治疗极为关键。

辅助/新辅助概念并不新颖，只是有效手段有限。这一点，通过药物临床数量就能窥探一般。

《Cancer discovery》上的一项临床研究显示，1973年至2011年期间的进行的临床试验中，大部分的临床试验都致力于在晚期癌症领域投入更多的药物研究，有29602项试验研究了治疗复发性或转移性癌症的药物，而在只有6083项试验研究了局部疾病的药物，523项试验测试了预防性干预措施。

为什么会出现这种两极分化的情况？因为太难了，早期癌症治疗药物研发难度太大。虽然都是癌症，但早期癌症的治疗和晚期癌症的治疗，不可同日而语。

如上图所示，早期肿瘤患者的治疗挑战，从疗效跟踪开始，就提出了更高的要求。就拿疗效跟踪来说，针对早期癌症的药物研发所需付出的时间成本显著提高。

因为早期癌症患者预后更好，所以药物想要在早期癌症患者中展示出效果需要更长的时间。拿前列腺癌来说，针对晚期前列腺癌，临床试验中跟踪患者存活中位数为12.8个月，而在早期前列腺癌中，跟踪患者存活时间的中位数长达9.1年。

要知道，在创新药研发领域，时间就是金钱。尤其是，药物的专利是在发现时就需要提交的，因此对于需要长时间开发的新药来说，专利独占期会大大缩短。

与此同时，对治疗时机、治疗模式、治疗手段等诸多问题，对于药企来说，都是极为重要的考量因素，可谓挑战重重。

相比之下，晚期癌症肿瘤用药的研发，挑战要稍微小一些。

而晚期癌症患者，往往可用的治疗方式已经不多，在这种情况下，一款药物哪怕只能为患者延长几个月的生存期，并且还带有一些毒副作用，也能被忍受。

也正因此，在此前的肿瘤药物研发过程中，出现了两极分化的情形。

更大的创新市场

但早期肿瘤治疗领域，注定是更大的市场。这一点，通过患者群体规模数量分布就能窥探一般。

辅助/新辅助治疗的目标群体主要是2/3期肿瘤患者。不管是美国还是中国，新确诊的患者，2/3期肿瘤患者比例占绝大多数。

比如，根据中国国家癌症登记中心的统计研究数据，我国主要的五大癌症，包括肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及女性乳腺癌，56.5%的患者确诊时处于2/3期。

在这一背景之下，越来越多的药企开始挑战早期癌症的治疗。PD-1抑制剂的尝试就已经极为广泛。目前，K药的核心增量市场，便是辅助/新辅助市场。

百时美施贵宝、阿斯利康等药企也是纷纷瞄准转向早期癌症市场，以寻找更大的利基市场。

很早之前，阿斯利康副总裁 Baselga 表示“需要将资源用于可以治愈更多人的地方，即早期癌症领域”。

阿斯利康对早期癌症的布局，也收获了成功。3月9日，阿斯利康的PD-L1抑制剂 Imfinzi，在早期非小细胞肺癌临床试验中取得了胜利。

对癌症领域虎视眈眈的不仅仅有免疫疗法，小分子药物也在努力拓展着自己的能力圈。

比如，诺华的CDK4/6抑制剂。3月27日，诺华宣布，CDK4/6抑制剂Ribociclib在早期乳腺癌的3期临床试验达到主要终点。与单独使用内分泌治疗相比，Ribociclib联合内分泌治疗能够显著降低患者乳腺癌复发风险。

要知道，这项3期临床试验是迄今为止涉及患者群体最广泛的CDK4/6抑制剂试验，覆盖乳腺癌患者群体的90%以上，与之相对应的是巨大的想象空间。因此，消息公布当天，诺华股价大涨8%，市值增加140亿美元。

诺华的成功，再一次向我们揭示了早期癌症治疗领域所蕴藏的巨大潜力。

精准免疫治疗时代的到来

免疫治疗是公认的癌症治疗的支柱，很少有新疗法像免疫检查点抑制剂（ICI）和工程T细胞一样，能在如此短的时间内如此激动人心，其成功主要归结为如下原因：

首先，基因组和蛋白质组技术的进步加快了免疫信号通路被阐明的速度；

其次，工程人源化和人源抗体技术的进步加速了调节T细胞特异性免疫调节信号药物的临床试验；

与此同时，最新的技术也加速了对可用于预测ICI反应的肿瘤内生物标志物的识别，这些生物标志物可以识别特定的遗传和炎性肿瘤微环境（tumor microenvironments，TME），现在被用来鉴别那些最有可能对ICI产生反应的患者，从而避免那些不太发生反应的病人的毒副作用。

此外，下一代测序技术加快了对肿瘤表达的特定突变的识别，这使得疫苗和基因工程T细胞策略得以发展，它们可以利用患者特异性突变来提高单个患者中突变特异性T细胞的数量和质量。

精准免疫治疗的未来将继续根据每个患者癌症中的T细胞组成和免疫检查点环境来确定患者的特异性，而进一步的成功还需要开发靶向生物标志物的非侵入性成像和液体活检工具，这些工具可用于预测TME的早期变化，并允许对患者特异性T细胞反应进行微调。

革命尚未成功

没有一家药企，可以一直在躲在舒适区。

尤其是在晚期肿瘤领域低垂的果实都被摘完的情况下，药企的选择并不多，要么在拥挤的晚期癌症领域卷生卷死，要么向难度更高、竞争对手更少的早期癌症领域进发。

监管也在推动更多药企往无人区进发。2022年9月11日，FDA出台了一项“Project FrontRunner”计划，旨在鼓励药企开发一些针对癌症早期的药物。

回到国内来说，面对内卷的晚期癌症治疗药物，药企也在积极求变，主动进军早期癌症治疗领域。

当前，对于国产PD-（L）1来说，辅助/新辅助治疗领域的战役早已打响，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州等企业均已入局。

与此同时，在更多疗法领域，国内药企也在往早期肿瘤治疗领域进军。

比如荣昌生物。3月15日，荣昌生物ADC药物RC48获批两项乳腺癌新适应症，分别是联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌，与帕妥珠单抗联合或不联合特瑞普利单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌。

再比如，恒瑞医药的马来酸吡咯替尼片，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗，也已经获批临床。

不过，革命尚未成功，同志仍需努力，上文所述癌症早期治疗药物的研发中的困难也是真实存在的。

人类与癌症的这场战争，已经长达上千年之久。在与癌症的抗争中，有我们的挣扎，也有我们的成功和失败。但只要仍然有药企敢于进入这一领域，并进行不断地探索，那么早期癌症治疗也终将被攻克。

就如FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur所说“推动癌症的早期治疗范式转变，将是一场艰苦的战斗，但是如果不提出来，它就不会完成。”