接种疫苗是预防控制传染病最有效的手段。疫苗的发明和预防接种是人类最伟大的公共卫生成就。疫苗接种的普及，避免了无数儿童残疾和死亡。世界各国政府均将预防接种列为最优先的公共预防服务项目。

近年来，随着全球卫生事业的不断发展，全球疫苗市场规模呈快速增长态势。按销售收入计，全球疫苗产业市场规模从2017年的438亿美元增至2021年的640亿美元，年均复合增长率达到9.95%。随着疫苗接种意识的进一步提高，预计2022年全球疫苗市场规模可达到692亿美元。

人用疫苗发展历程中，技术不断迭代更新

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。是将病原 微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭 活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了 病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原 菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特 殊抗体等；当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其 原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。 疫苗是人类医学发展史上的里程碑，是人类控制传染病的最主要手段， 疫苗的发展历程大约分为五个阶段：

第一阶段：萌芽时期。12 世纪，中国开始用人痘接种预防天花；18 世 纪，英国出现牛痘接种预防天花的手段，疫苗成为免疫方法进入医学界。

第二阶段：第一次疫苗革命。19 世纪末到 20 世纪初，巴斯德通过处理 病原微生物使其失去或减低毒性，发明减毒活疫苗技术。减毒活疫苗技术可 以使得弱毒病毒更均一，特性更稳定。狂犬病疫苗、卡介苗等成为这一时期 的标志。20 世纪 60 年代初，曾设计采用鸡胚细胞减毒，后改用地鼠肾细胞 减毒，后再采用动物神经外传代和空斑纯化交替筛选方案。这一阶段主要出 现了两种疫苗，即减毒疫苗和灭活疫苗。减毒疫苗是由已经丧失严重致病能 力的病原体制备的，但仍保留了刺激免疫系统的能力；灭活疫苗是通过对病 原体进行热处理或化学灭活的生物制品。与减毒疫苗相比，灭活疫苗更为安 全，但其免疫原性相对较弱。

第三阶段：第二次疫苗革命。20 世纪中叶开始，人们从病原体分离提取 具有免疫原性的蛋白组分制成疫苗，发明了白喉类毒素疫苗和破伤风类毒素 疫苗。以化学的方法提取、纯化细菌表面夹膜多糖而制成多糖-蛋白结合疫苗， 是 20 世纪中叶疫苗发展史中重要的成就之一。A 群脑膜炎球菌疫苗、肺炎 23 价多糖疫苗、Hib 疫苗等均是采用多糖蛋白结合的方法。

第四阶段：第三次疫苗革命。20 世纪 70 年代开始，分子生物学的发展 使得人类可以在分子水平上对微生物的基因进行操作，从而发明了基因重组 疫苗。乙肝疫苗（酵母和 CHO）、流感疫苗等是基因重组疫苗的代表。

第五阶段：第四次疫苗革命。21 世纪后，随着基因组学的发展，人类开 始开发以基因组为基础的疫苗发展策略，称为反向疫苗学。5 价轮状病毒疫苗、流感活疫苗就是通过反向疫苗新技术研制成功的。

疫苗一般分为两类，即预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于 疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿；治疗性疫苗主要用于患病的个体， 接受者为患者。在疫苗的发展历程中，技术不断迭代更新。目前疫苗开发按 照技术分，主要包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。

其中，灭活疫苗和减毒疫苗属于一代疫苗，重组蛋白疫苗属于二代疫苗， 病毒载体疫苗以及包括 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在内的核酸疫苗属于三代疫 苗。

全球传染病疫苗的研发概况

新冠mRNA疫苗的成功为包括mRNA和DNA疫苗在内的核酸疫苗的发展奠定了基础。此类疫苗目前占整体研发管线中的第二位，占到了18%（173个）。由于这类疫苗在开发具有高度变异性的病原体疫苗方面的灵活性，目前许多候选疫苗正在开发中，包括新冠（95个候选疫苗）、流感（24个）和艾滋病毒（21个）。

病毒载体疫苗近年来也引起了人们的关注，因为它们有可能诱导强大和持久的免疫反应，包括腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和痘病毒。目前，有133种候选病毒载体疫苗正在开发中，特别是，腺病毒载体（82种）已被广泛应用于开发埃博拉、艾滋病毒、流感和新冠等疾病的疫苗。为了规避对5型腺病毒（Ad5）已有免疫力的限制，已经开发出多种腺病毒血清型，如Ad26、Ad35和Ad11。

结合疫苗紧随其后，占到了11%，共有109种候选疫苗。结合疫苗通常是针对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等病原体开发的。这些疫苗基于免疫原性蛋白质载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或B群脑膜炎球菌外膜蛋白）与荚膜多糖或肽的共价连接，以增强免疫原性和稳定性。

疫苗开发的前三大疾病都是由病毒引起的：新冠（246种；25%）、流感（104种；11%）和艾滋病毒（84种；9%）。新冠除了50多种获得市场批准或紧急使用授权的疫苗外，还有64种候选疫苗已进入第三阶段或提交了上市申请，其中47%是mRNA疫苗。在目前的管线中，至少有14种鼻腔疫苗正在研发中。

艾滋病毒病毒基因组的高度变异性和HIV包膜糖蛋白（gp）的高水平糖基化通常会诱导免疫逃避，这阻碍了HIV疫苗的开发。目前，人们希望通过靶向包膜蛋白的保守区来刺激广泛中和抗体的产生，这些包膜蛋白在HIV毒株之间几乎没有变化，例如gp160、gp41和gp120。病毒载体和mRNA等新型疫苗为HIV疫苗的开发带来了希望，两种能够诱导中和抗体产生的mRNA疫苗目前正处于I期试验阶段（NCT05001373）。

与新技术在HIV疫苗开发中的主导地位相反，40%的流感候选疫苗是灭活疫苗。鉴于抗原漂移导致的流感亚型多种多样，人们正在越来越多地开发通用疫苗，以减少频繁接种的需要。这些疫苗是基于病毒血凝素、神经氨酸酶或其他蛋白质中高度保守的表位设计的。目前，六种通用流感候选疫苗正在进行三期临床试验。

除了上述三种疾病之外，还有大量针对呼吸道合胞病毒的疫苗正在研发中（31种），最近在靶向稳定的pre-F蛋白方面取得了突破，两种重组蛋白疫苗PF-06928316和GSK3844766A在III期试验中产生了>80%的保护作用，并在2023年获得了FDA的批准。一种mRNA疫苗（mRNA-1345）在III期试验中也显示出>80%的保护作用，已获得FDA授予的突破性疗法。

非病毒病原体，如疟疾（57种）和肺炎球菌（40种）也代表了一个重要的领域。结合疫苗是肺炎球菌的主要关注点，而重组蛋白和病毒载体是疟疾疫苗的主要平台。埃博拉等疾病的疫苗也在研发中，为未来的突破积蓄力量。

目前，疫苗研发主要集中在美国（355个）、中国（271个）和西欧（144个）。这些地区在技术平台偏好方面存在一些差异：美国的管线中有更多的核酸疫苗，而中国的管线比美国和西欧有更多的灭活疫苗，而病毒载体疫苗最少。大多数（68%）候选疫苗是由私营公司独立或合作开发的，而25%是由学术或其他非营利组织开发。值得注意的是，防治艾滋病毒和疟疾的候选疫苗主要由学术或其他非营利组织开发。

疫苗开发的成功在很大程度上取决于有效抗原的鉴定和技术平台的应用。此外，国际合作和协调努力对于实现这些目标至关重要。新冠肺炎疫情突显了全球合作应对公共卫生紧急情况的重要性，并表明了共享资源和专业知识以加快疫苗开发和部署的潜在益处。这包括分享科学资源和专业知识，在研发方面进行合作，以及建立疫情准备和应对的协调机制。