胃癌在癌症相关死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行，claudin18.2（CLDN18.2）随之而来。

Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。最近发现在胰腺癌（50%）、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。

理想的成药靶点、庞大的患者人群、不逊色的抗肿瘤活性……现在的Claudin18.2，像极了当年的HER2。

市场开始无限憧憬Claudin18.2的未来。安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab接连在日本、美国、中国等地提交上市申请，预示着成药性疑虑的消失，更预示着引爆点的接近。

但zolbetuximab的进击，仅仅只是Claudin18.2角逐战的开始。

Zolbetuximab也不是“万能灵药“，其自身缺陷是其分子的亲合力较弱，导致战斗力受限，只能将自己的“作战”范围局限于Claudin18.2高表达（≥ 75%）患者。

即便是针对高表达患者，也不意味着zolbetuximab的治疗效果就是上限；并且，针对低表达患者，其它选手的机会更大。

FIC药物留下缝隙，一场史无前例的Claudin18.2大战早已打响，国内药企纷纷入局。过去几年，后浪不断涌向前方，谁也无法预料终局将在何方。

在今年的ESMO大会上，创胜集团的Claudin18.2单抗TST001和天境生物Claudin18.2 x 4-1BB双抗Givastomig最新数据的公布，似乎又预示着：

Claudin18.2靶点之争，再起波澜。

理想靶向药的条件

一款理想的Claudin18.2靶向药，需要具备哪些条件呢？

一个是高安全性，这取决于分子的选择性。Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在细胞外结构域中丰富表达，且与Claudin18.2仅相差8个氨基酸。一旦靶向药对Claudin18.2的选择性不够，就容易错误的与Claudin18.1结合，影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大的副作用风险。因为Claudin18.1除了在肿瘤细胞上表达，还广泛分布于人体的正常细胞中。

另一个则是高亲和力。Zolbetuximab因为亲和力不高，导致效果有限，仅对高表达患者有效。而在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%；在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比仅有20%左右。因此，zolbetuximab远远无法满足Claudin18.2表达患者群体的需求。

不过，虽然优化方向已经非常明确，但寻找答案的路径却并不统一，从单抗到双抗、ADC、CAR-T疗法, 迥异的解题思路层出不穷。

天境生物选择的是双抗路径。Givastomig一边是选择高特异性、高亲和力的Claudin18.2抗体，作用只负责”定位”，没有传统抗体的杀伤力；另一边则是靶向4-1BB，通过解除免疫细胞的限制，达到杀伤肿瘤的效果。

从设计来看，因为结合位点的特殊，Givastomig只有在与Claudin18.2靶点结合之后，才会触发4-1BB手臂的功能，将药物的“战场”圈定在肿瘤微环境中，提供了更高的安全性。

不同企业、不同技术路线，最终的结果必然不会完全一致。这也预示着，Claudin18.2大战将会极其精彩。

不断涌现的后浪

在国内众多入局Claudin18.2靶向药研发的药企中，有希望脱颖而出的后浪，至少要拥有具备说服力的临床数据的验证，如果没有足够多的数据，问题就很难暴露。

目前来看，接近找到答案的企业正在变多。天境生物在ESMO大会上公布的最新1期临床数据，也预示着Givastomig有一定概率成为Claudin18.2领域的后浪。值得注意的是，天境生物的海报获得了Best Poster，更是佐证了这一点。

首先，Givastomig的安全性十分出色。

根据一期研究最新数据，在剂量爬坡至15mg/kg的情况下，没有观察到限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。

而相比之下，大部分Claudin18.2 ADC药物，剂量能够达到6mg/kg都已经非常不容易。除此之外，在治疗中Givastomig出现的不良事件，接近90%均为轻微的1-2级，且主要是恶心、疲劳、呕吐等可控反应。安全性突出的优势，预示着Givastomig能够惠及更多患者。

其次，初步的疗效信号也表明，Givastomig具有脱颖而出的可能。

一方面，在剂量爬升过程中发现5mg/kg的剂量，在患者体内就能产生显著的抗肿瘤活性，这表明Givastomig是一个很有前景的Claudin18.2靶向药物。目前，Givastomig在5.8，和12mg/kg的剂量组中都看到了应答，在未来单药和联合用药中，或许能获得更好的治疗结果。

另一方面，Givastomig对低表达患者也有效果。根据临床数据，看到治疗效果的患者中，Claudin18.2表达量最低的只有11%。这也基本预示了Givastomig覆盖整个Claudin18.2阳性患者群体的可能。

值得注意的是，这些数据是在经过多线治疗、包括PD-(L)1治疗后失败的患者群体中得出的。能够在疾病持续进展基本是没有可用治疗手段的群体中，得到不错的数据，进一步证实了Givastomig具有搅动Claudin18.2格局的可能。

CLDN18.2靶点兵家必争

安斯泰来、创胜、信达.....

近年来，随着精准治疗的兴起，尤其是靶向治疗和免疫治疗在实体瘤治疗领域的不断推陈出新，肿瘤患者可选择的治疗方案越来越多。CLDN18.2 是一种维持并控制细胞间分子交换的紧密连接蛋白，在实体瘤细胞中持续表达，可成为多种实体瘤细胞免疫治疗的分子靶点。

但全球靶向 CLDN18.2 实体瘤治疗药物的研发目前还在探索阶段，目前国内外尚无抗CLDN18.2药物上市。据药智数据显示，研发进展最快的是Zolbetuximab，目前处于注册申请阶段；Sparx Therapeutics生物公司和南京凯地医疗科技公司的Claudin 18.2在研药物最多，均有六款。

Zolbetuximab（IMAB362）是最初由Ganymed Pharmaceuticals AG开发的一种针对Claudin-18亚型2的实验性单克隆抗体。

在2016年的ASCO大会上，Ganymed公布了Claudin18.2单抗IMAB362的早期临床数据，在与化疗联用的方案中，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；明显长于仅采用化疗方案的4.8个月和8.4个月。IMAB362的惊艳表现征服了安斯泰来，后者最终豪掷14亿美元收购了Ganymed，将这款潜力药物收入囊中。

近期，Zolbetuximab代号为GLOW的国际 3 期临床试验发布了更新的临床数据，显示其与标准化疗联合使用，可以延长CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，非常鼓舞人心。FDA基于这款药物卓越的数据，授予了优先审批，用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2 阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者，目标行动日期定为 2024 年 1 月 12 日，这意味着如若审批顺利，zolbetuximab 将成为全球首款获批的Claudin18.2靶向药，极具“First in class”潜力。

此外，安斯泰来已先后在中国、日本、美国、欧洲提交zolbetuximab的上市申请，“明星”靶点Claudin18.2距离成药仅一步之遥。

在本土药企方面，可谓是对Claudin18.2研发做出了不同设计路线的针对性布局。据药智数据显示，国内共用18家企业布局，走在全球研发前列，在研数量也位居全球第一。

早在奥赛康宣布ASKB589获批3期临床之前，创胜集团就已宣布自研Claudin18.2抗体TST001（Osemitamab）三项研究结果将亮相2023欧洲肿瘤内科学会年会，可见创胜集团对TST001的满满信心。

创胜是中国biotech中少数几家自主开展全球III期临床的公司之一，并且TST001具备显著差异化优势，有望成为最重磅的出海创新药之一。

而奥赛康此次获批，将ASKB589带上与TST001临床3期同台竞技的舞台，在zolbetuximab的“First-in-Class”尘埃未定之前对其造成了一定的冲击力。

安斯泰来、创胜和奥赛康在CLDN18.2研发角逐中选择了单抗赛道，而依然有不少企业在布局ADC、CAR-T、双抗等更新颖技术路线，主打差异化。

ADC技术的火热程度无需赘述，Claudin18.2靶点的ADC药物也是最受资本关注的研究领域。得益于“旁观者效应”，ADC有望表现出比单抗更强的杀伤力。

荣昌生物、康诺亚、恒瑞医药、科伦博泰等中国药企引领着Claudin18.2靶点的ADC赛道，均将研发重点放到这一领域，而海外药企则主要通过从中国药企研发管线Licence-in的方式加入该赛道。

信达生物、传奇生物、凯地医疗及上海科济制药等企业选择切入CAR-T赛道。目前，上海科济制药的CT-041处于领先位置，在I期临床取得不错的数据，并已经进入到II期临床之中。目前CAR-T只能应用于血液瘤之中，暂未有实体瘤产品获批，而拥有高选择性的Claudin18.2靶点被认为是CAR-T技术攻克实体瘤的绝佳选择，也将成为验证CAR-T技术能够突破血液瘤“围城”的关键。

与单抗相比，拥有两个靶点的双抗赛道具有更优越的特异性和更低的脱靶毒性等优势，这无疑符合Claudin18.2靶点药物的迭代方向。

在目前的双抗赛道中，安斯泰来的ASP-2138和和铂医药/阿斯利康共同开发的HBM-7022采用了Claudin18.2/CD3双靶点设计，普米斯生物的PM-1032则选择了Claudin18.2/CD137双靶点设计。相对而言，本土企业的布局则稍显广泛，如天境生物布局了Claudin18.2/4-1BB双抗，启愈生物布局了Claudin18.2/PD-L1双抗。

整体来看，zolbetuximab的成功，象征着单抗是Claudin18.2靶点最早成药的技术路线。不过在大批ADC、CAR-T和双抗等新技术赛道的布局下，谁是Claudin18.2靶点的成药最优选择依然存在变数。

大战才刚刚开始

一款创新药能否给更多患者带来新的治疗选择，是衡量其临床价值的唯一要素。

就Claudin18.2靶向药而言，判断谁能更上一层，首先要看能否坐稳一线疗法，这是最基础的竞争力。Zolbetuximab也是从一开始，就选择联合化疗冲击胃癌一线疗法。

只不过，临床数据不够给力。Zolbetuximab的两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和GLOW，都达到了主要临床终点，但与对照组相比效果相对有限，无进展生存期（PFS）获益不超2个月，总生存期（OS）获益不超3个月。这也给更多国内选手提供了肉眼可见的超车机会。

先行者创胜集团已经发起总攻。9月1日，创胜集团在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项国际多中心III期临床试验，旨在评估TST001联合纳武利尤单抗和化疗一线治疗Claudun 18.2阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。

后浪们同样跃跃欲试。天境生物也表示，将在明年开启Givastomig联合化疗和PD-(L)1作为胃癌一线疗法的临床探索。

在经过多年长跑后，Claudin18.2靶点即将迈过成药的关键节点；而更多国内药企的入局，又让这场长跑以更精彩的方式延续。

期待越来越多优秀的国内药企，借着Claudin18.2的东风崛起。