欧美大药厂对于ADC分子的渴求正在加速狂奔。

哪里才是ADC的“血汗工厂”？当属中国的Biotech们。

不得不提的是，中国已成为ADC开发的领跑者，不仅在数量上国内企业ADC管线数量已占全球管线的50%，且2022年至2023年5月期间，中国企业ADC对外授权共有35笔交易，而美国同期贡献25笔交易，对外授权数量已经超过美国。

从而不难断定，ADC的对外授权交易会在中国加速爆发，继科伦博泰之后，我们期待一个更大的授权。

ADC出海的下一滴血（分子 or 靶点）在哪里？

01

FRα（叶酸受体α）

叶酸（Folate），也称水溶性维生素B9，因在深绿色蔬菜中含量丰富而得名。植物中的叶酸多含有7个谷氨酸残基，谷氨酸残基之间以γ-肽键相互连接。食物中的叶酸被水解为蝶酰单谷氨酸后主要在小肠上段被吸收，在小肠粘膜上皮内的 二氢叶酸还原酶作用下，蝶酰单谷氨酸生成叶酸的活性型，即5,6,7,8-四氢叶酸。体内组织中，四氢叶酸主要以多谷氨酸形式存在。四氢叶酸分子中的N5、N10是一碳单位的结合位点，是体内一碳单位转移酶的辅酶，在体内参与嘌呤、核苷酸等多种物质的合成。在快速增殖的细胞中，细胞往往需要摄入大量的叶酸用于DNA的合成修复、甲基化以及一碳单元的相关代谢反应。此外，叶酸的摄取可通过下调细胞间粘附分子，E-钙粘着蛋白，来促进癌细胞的增殖、粘附丧失、迁移和 侵袭，进而促进癌组织的生长和远处转移。

叶酸主要通过三种方式进行跨膜运输：还原型叶酸载体蛋白、质子耦连的叶酸转运体蛋白以及叶酸受体（Folate receptor,FR）。目前发现，叶酸受体一共有四个亚型：FRα, FRβ, FRγ以及FRδ。

在这几类亚型中，FRα,FRβ和FRδ为糖基磷脂酰肌醇固定的膜蛋白，而FRγ为淋巴样细胞的分泌型蛋白。FRβ在激活的单核细胞、巨噬细胞以及部分造血细胞起源的恶性肿瘤（如急慢性髓样白血病）以及与类风湿关节炎相关的激活的巨噬细胞中过表达。FRγ存在于部分调节性T细胞表面。FRδ在人体组织中则很少被检测到。

FRα，也被称为FOLR1或叶酸结合蛋白（Folate binding protein）对四氢叶酸有很高的亲和力。在正常组织中，FRα仅在如部分器官表达，如肾脏，小肠，肺，视网膜，胎盘和脉络丛等。并且绝大多数FRα均位于细胞的顶面，不会直接与循环系统中的叶酸或叶酸受体靶向的分子相互作用（除肾脏外）。在肾脏中，FRα一般主要发挥叶酸重吸收的功能，以防止尿液中叶酸的流失。叶酸经重吸收后，一般不在肾脏中保存，故而在接受FRα靶向药物治疗的动物和患者中，并未观察到明显的毒性作用。FRα不仅介导了肿瘤细胞对叶酸的吸收，还能通过信号转导和转录因子等作用促进肿瘤细胞的生长与增殖（图2）。

叶酸与FRα结合后，通过非经典的脂质筏介导的内吞作用进入细胞。胞内囊泡与溶酶体融合后，叶酸被释放，一部分FRα被再次转送至细胞膜表面，另一部分则进入细胞核作为转录因子，与顺式调节元件结合进而调节癌细胞中关键发育基因的表达。FRα与叶酸结合后还会启动细胞内调控信号网络，通过GP130共受体介导的JAK途径增加STAT3信号转导。

FRα在约40%的实体瘤中过表达，尤其是上皮来源的肿瘤，包括卵巢癌，乳腺癌，胸膜癌，肺癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，肾癌，膀胱癌和脑癌等。这一点已经通过各种方法加以验证，包括单克隆抗体的免疫组织化学检测，叶酸配体结合测定，通过实时荧光定量PCR（Real time fluorescence quantitative PCR，qPCR）和流式细胞学测量的mRNA水平（图3）。实验发现，过表达的FRα可以帮助肿瘤细胞获得生长优势。并且在部分肿瘤转移灶和复发性肿瘤中也存在FRα过表达。

非常多的研究报道了FRα在乳腺癌组织中的过表达，并且在74%的雌激素/孕激素阴性的乳腺癌中观察到了FRα的高表达。类固醇激素可以介导正常FRα的下调，在这些报道中，雌激素受体的表达与FRα的表达呈负相关性，并且他莫昔芬等雌激素抑制剂也能诱导FRα表达水平的升高。三阴性乳腺癌，即雌激素受体/孕激素受体/人类表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌，常常侵袭性更强，并且因为缺少明确的治疗靶点临床治疗效果差，在这一亚型中患者的转移率和死亡率明显高于其他亚型。有报道称，在80%的三阴性乳腺癌中观察到了FRα 的过表达。有研究通过与组织学分级、进展期肿瘤分类以及肿瘤细胞增殖活性进行相关分析，发现这些因素均与FRα的表达呈正相关关系。而且FRα的过表达也与更短的无病生存期呈正相关关系。

02

脊髓灰质炎病毒受体4（Nectin-4）

靶点Nectin-4虽然不在ADC的聚光灯下，但确是未来ADC赛道的潜力股。就在今年2月，石药集团发布公告，旗下子公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将Nectin-4 ADC药物SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化授权给Corbus，合同总金额高达6.925亿美元，一石激起千层浪，靶点Nectin-4又高调走进大众大众视野。

Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌，而且，Nectin-4与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。

Nectin-4是免疫球蛋白超家族中nectin家族的成员，目前nectin-4相关药物开发的主要聚焦于晚期尿路上皮癌。

研究显示，60%膀胱癌样本和34%上尿路尿路上皮癌样本可见中高水平nectin-4蛋白表达。在上尿路尿路上皮癌中，nectin-4蛋白高表达与疾病进展明显升高（P=0.03）和癌症特异性死亡率（P=0.04）相关，并且nectin-4是高危患者疾病进展的独立预测因子（HR=3.32，P=0.03）。

根据东亚前海证券数据，2020年，全球新增尿路上皮癌病例51.6万例，其中，中国新增约约7.7万例。预计到2025年，全球新增尿路上皮癌病例数将达到58.6万例，中国约9.1万例。因此nectin-4已成为一个极具前景的治疗靶点。

03

人类表皮生长因子受体（EGFR）

EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。

EGFR在多种实体瘤中高表达，尤其在肺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈癌等，由于EGFR靶向药物在肺癌领域的广泛应用，以EGFR为靶点的相关药物领域在过去三十年里诞生出多个明星重磅药。

所以，EGFR理所当然的成为了开发ADC的目标热门靶点之一，企业重点开发方向围绕EGFR获得性耐药问题展开。

可惜的是，作为传统热门靶点的EGFR在ADC领域的研发并非一帆风顺。艾伯维曾经先后开发ABBV-221、ABT-414等多款EGFR ADC药物，双双因疗效问题而宣告失败。

到目前为止，全球仍未有EGFR ADC分子获批，这也成为众多Biotech、MNC的争先目标，也可能催生较大的引入和并购事件。

米内网数据显示，全球目前有超过20个EGFR-ADC项目进入研发阶段，国内企业主导或参与了6个EGFR-ADC项目。

国产项目中，进度最快的项目当属乐普生物的MRG003。

在2023 ESMO最新公布的MRG003治疗鼻咽癌的IIa期数据显示：在61例可评估患者中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%；尽管严重副作用发生率较高（11.5%），但MRG003在鼻咽癌适应症中展现出较PD-1治疗疗效的显著性，有望成为鼻咽癌等癌症后线治疗的优质药物。

结语：

MNC争抢ADC热门大靶点资产有着白热化之势，期待下一个国内ADC的大License out的出现，或许接下来就出自这些靶点、这些企业。