EGFR是抗肿瘤领域最经典的靶点，基于此靶点已经有很多上市的药物。如第一代药物吉非替尼，二代药物阿法替尼。随着耐药的不断出现，针对EGFR的靶点新药也不断迭代，如第四代药物奥西替尼。

不过，EGFR靶点领域向来是后浪辈出。眼下，一场狙击奥希替尼的大戏正在上演。

EGFR结构

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括HER-2/NEU、HER-3和HER-4。

EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体，属于ERBB家族，其家族成员主要包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）四种同源受体。EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，其结构由三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞外域包含622个氨基酸，由四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。胞内结构域含有542个氨基酸，由三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种肿瘤细胞中普遍表达。

当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点，EGFR 激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化，从而可以激活下游主要的信号通路。

跨不过去的耐药性门槛

EGFR蛋白是体内细胞表面的一种蛋白质，由EGFR基因表达产生，也被称为“表皮生长因子受体”。

研究显示，在不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。尤其在非小细胞肺癌中，更是经常检查到过度表达和异常激活的EGFR。因此，EGFR成为了非小细胞肺癌治疗的关键靶点。

早在2002年，针对该靶点研发的EGFR-TKI就已经问世，提高了非小细胞癌患者的无进展生存期，为患者带来了福音。但EGFR-TKI也存在着一个不能忽视的问题：患者在接受EGFR TKI治疗10至14个月后，基本会出现耐药性。

EGFR-TKI耐药性出现的机制可分为三种：靶基因突变、旁路信号通路激活和组织学转化。

其中，最常见的是T790M基因突变，约占所有亚型的50%。T790M突变会导致药物不能与特定靶点结合，从而丧失治疗效果。

为了解决这个问题，研发人员对第一代EGFR-TKI进行了针对性迭代，也就是第二代EGFR-TKI，但由于副作用较严重，应用并不广泛。

解决耐药性未尽的事业交到了第三代EGFR-TKI手中，其能够与位于ATP结合位点结合形成C797，有效阻断T790M突变的活性。

在临床试验中，以奥希替尼、阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI，对T790M突变具有很强的亲和力。对于患者而言，即便经历第一/二代EGFR TKI治疗失败后，三代EGFR-TKI仍然有效，后者基本统治EGFR基因突变治疗领域。

从这个角度来说，EGFR-TKI是一代更比一代强。但是，第三代EGFR-TKI也没能逃过耐药性的宿命。

临床显示，平均20个月左右第三代EGFR-TKI就会出现耐药性，主要原因是C797S突变。C797S突变同样使得药物难以与靶点相结合，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。

为了克服耐药性问题，正大天晴、贝达药业、再鼎医药、迪哲医药等药企的第四代EGFR-TKI已经在研发路上。这类EGFR-TKI不与ATP结合位点作用，而是通过与变构位点结合，以克服T790M和C797S突变带来的耐药性问题。

那么，第四代EGFR-TKI能KO耐药性问题吗？

目前看起来很难，EGFR-TKI的迭代速度，总是滞后于耐药性的产生速度。换句话说，想要依靠打补丁式的药物更新迭代，并不能成为EGFR耐药性问题的终极解决办法。

归根结底，耐药性注定是小分子药物难以突破的症结。要想带来更好的治疗选择，思路可能需要进一步打开，依靠一些新兴技术的手段。

差异化竞争对手的反击

强生研发的Rybrevant是一种靶向EGFR和MET因子的双特异性抗体，其不仅能够同时阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。

早在2021年5月，Rybrevant就获得了FDA的加速批准，用于治疗患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）成人患者。

但作为全球范围内首个获批上市的EGFR/c-MET双抗，一直以来Rybrevant都还只是以差异化竞争者的身份，参与EGFR的角逐。

上市后，Rybrevant仍在不断开疆扩土，并在奥希替尼耐药后患者群体的III期MARIPOSA-2研究获得积极顶线数据。

不过，如今Rybrevant把矛头指向奥希替尼。在今年的ESMO大会上，强生展示了Rybrevant+拉泽替尼，头对头奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC三期临床试验MARIPOSA的初步结果。

初步的结果显示，与奥希替尼单药相比，Rybrevant+拉泽替尼组合将疾病进展或死亡风险降低了30%，中位PFS分别为23.7个月和16.6个月，中位DoR分别为25.8个月和16.8 个月。

对此，强生也是信心满满，Rybrevant+拉泽替尼未来有望改变EGFR突变NSCLC的一线治疗格局。

悬而未决的王朝之争

当然，强生是否能够如愿，还需要依靠更多数据说话。

在市场看来，医生和患者选择奥希替尼，不仅仅是因为它能够阻止癌症进展，而是真正的改善患者的生存率。

也正因此，Rybrevant必须回答的一个问题是，该联合疗法能否改善患者的整体生存率？目前，这一问题的答案，强生还不能给出。

虽然从数据来看，该组合疗法的确降低了部分死亡率，但并没有达到统计学意义。不过，强生依然表示，根据目前的趋势，预计未来整体生存率“有可能出现显著差异”。

换句话说，Rybrevant能否撼动EGFR王朝的旧秩序，还需要时间给出答案。那么，你看好已经崭露头角的Rybrevant吗？