前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，多发于 65 岁以上老人。前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在美国常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第六，死亡人数第七，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是前列腺癌的主要致死因素，进展至 mCRPC者平均中位生存时间少于2年。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。“去势”包括手术去势和药物去势，旨在将 95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除，“去势抵抗”包括导致雄激素合成增加、肿瘤 AR 受体改变及非雄激素信号活化导致疾病进展等病症。

而ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌治疗方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这种治疗方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

在中国，前列腺癌的新发病例数从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%。预计到 2024 年，新发病例数将达到 14.4 万人，并于2030 年到达 19.9 万人，其中 2019 年到 2024 年复合年增长率为 5.8%，2024 年到2030 年复合年增长率为 5.6%。到 2035 年，新发病例数将达到 25.0 万人，2030 年到 2035 年复合年增长率为 4.6%。

在美国，前列腺癌的新发病例数从 2015 年的 22.1 万人减少到 2019 年的 17.5万人，复合年增长率为-5.7%。前列腺癌新发病例数从 2017 年开始逐年增加，预计到 2024 年，新发病例数将达到 19.4 万人，并于 2030 年到达 21.1 万人，其中 2019年到 2024 年复合年增长率为 2.1%，2024 年到 2030 年复合年增长率为 1.4%。预计到 2035 年，新发病例数将达到 22.0 万人，2030 年到 2035 年复合年增长率为0.8%。

AR拮抗剂引领市场扩大

强生的Zytiga和安斯泰来/辉瑞的Xtandi分别于2011和2012年获FDA批准上市，同为AR拮抗剂，但前者通过抑制CYP17而减少雄激素的生物合成，后者则是阻止雄激素受体转运至细胞核。

强生通过上市两个AR拮抗剂药物而占据转移性前列腺癌霸主地位。一个是阿比特龙，另一个是在2013年从Aragon制药买来的阿帕鲁胺，是FDA首个批准的用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物，在此之前，ADT治疗后前列腺特异性抗原（PSA）升高但无转移的CRPC患者无标准治疗选择。今年又通过肿瘤实时审评计划，批准用于与ADT联用于转移性去势敏感性前列腺癌，会成为后阿比特龙时代的主力军。

恩杂鲁胺将现在是FDA批准的第一种也是唯一一种口服治疗三种不同类型的晚期前列腺癌——非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和mCSPC。将安斯泰来和辉瑞都带入前列腺癌治疗领域第一梯队。

当年安斯泰来花了7.65亿美元从Medivation（后被辉瑞收购）买到Xtandi（恩杂鲁胺）除美国外的商业权益，同时美国的销售额平分。安斯泰来在泌尿生殖方面有市场基础，分别在2004和2012年，先后在欧洲和日本上市了第一代抗雄激素药物，Eligard（醋酸亮丙瑞林）和Gonax（地加瑞克），还上市了几个产品也为泌尿生殖系统药物。辉瑞几乎拥有了小分子抗癌药全明星阵容——用于前列腺癌的恩杂鲁胺，和当年收购Medivation获得的他拉唑帕尼。

拜耳终于在上市针对前列腺癌骨转移的Xofigo（鐳-223）6年后进入主要治疗市场。达洛鲁胺相对于之前上市的二代抗雄激素药物主要优势是减少可能的不良反应，透过血脑屏障低能减少CNS相关不良反应。

独领风骚

截至目前，全球范围内已上市的治疗前列腺癌的AR抑制剂有7款，分别为第一代AR抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代AR抑制剂恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和瑞维鲁胺，其中瑞维鲁胺为国产原研药物。

以比卡鲁胺为代表的一代非甾体类AR抑制剂曾经是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代AR抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。

2021年，美国市场二代AR抑制剂已全面替代一代药物，其中恩扎卢胺在美国前列腺癌药物市场占比达38%。安斯泰来的恩扎卢胺软胶囊于2012年在美国获批上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的mCRPC、nmCRPC和mHSPC等适应症，贯穿前列腺癌治疗的多个阶段。2021年、2022年全球销售额分别高达41亿美元、46亿美元。

在国内市场，前列腺癌诊疗中仍以第一代AR药物为主。根据药渡数据，2022年，比卡鲁胺为AR抑制剂中销售额最高的产品，总销售规模达8.3亿元，由于纳入集采，同比下降44.07%。其中阿斯利康市占率46.66%、朝晖药业18.28%、振东制药17.58%、海正药业15.14%等；氟他胺总销售额2930万元，由天士力和复旦复华瓜分。

恩扎卢胺等二代产品由于上市时间较晚，目前市场份额占比较低，但二代AR抑制剂进入医保后放量可期，且具备广阔的一代AR药物迭代的市场空间。根据药渡数据，2022年，恩扎卢胺总销售规模3.1亿元，原研厂家安斯泰来和首仿豪森药业瓜分市场，市占率分别为95.28%、4.72%；阿帕鲁胺总销售规模2.34亿元，仍由原研厂家杨森独占。

在二代AR抑制剂仍由外资企业把持的局面下，我们欣慰地看到，国内药企正在不断奋进中，并且已经取得了阶段性胜利。

谁与争锋

恒瑞医药的瑞维鲁胺（艾瑞恩）是中国首个自主研发的第二代AR抑制剂，于2022年6月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。

根据CHART研究结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的总生存期，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达42%和54%。

在Fast-follow的策略下，恒瑞医药的速度果真无人能比。

HC-1119

国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，海创药业2023年半年报显示，HC-1119相比恩扎卢胺的优势在于其开发策略是针对二线、三线的mCRPC患者，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高，有成为Best-in-class（同类最佳）品种的潜力。

普克鲁胺

开拓药业的普克鲁胺的前列腺癌适应症也处于临床III期。

普克鲁胺是个悲情角色。在新冠疫情初期，普克鲁胺被用于开发成新冠特效药，并且在巴西的临床试验收获了惊艳的临床数据。然而，这一数据遭到了美国FDA的质疑，不得不在美国本土再次开展试验。结果，2021年12月，开拓药业公布III期临床中期试验未达到统计学显著性。尽管后来再次验证普克鲁胺可有效降低轻、中症患者住院率及死亡率，但无奈市场风向已转变，普克鲁胺也逐渐销声匿迹。

而作为前列腺癌适应症的普克鲁胺，正在国内开展联合阿比特龙一线治疗mCRPC多中心、随机、双盲III期临床试验，预计2023年下半年或2024年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的mCRPC患者的二线疗法在美国开展的II期临床试验也接近尾声。

从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高，不同的治疗路径也使得前列腺癌治疗药物市场的容量加剧攀升。以AR为靶点的药物研发是长期以来倍受关注的热点，也持续推动了多种药物进入临床应用。

AR抑制剂市场布局企业较多，目前全球范围内还有多款AR抑制剂处于临床研究阶段，随着研发进程加快，AR抑制剂种类将日渐丰富，与此同时，AR抑制剂市场竞争也将加剧。根据药渡数据，全球范围内在研 AR 抑制剂相关项目已超 105个，国内除上述药企布局外，还包括普恒医药、正大天晴等也有布局。

结语

随着前列腺癌患者增加，前列腺癌药物仍将保持增长态势，AR抑制剂作为主流治疗要求，未来亦具有广阔发展空间。此外AR靶点潜在适应症广泛，目前已开展临床试验的适应症涵盖乳腺癌、脱发、避孕、女性激素依赖性疾病等领域，为药企们提供了丰富的研发思路。目前国产替代虽然已由恒瑞医药开启，但仍有较大替代空间，未来可期。后续发展如何，药渡还将持续关注。