我国创新药出海再获进展：君实生物自主研发、生产的PD—1药物特瑞普利单抗日前获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，标志着中国自主研发、生产的创新生物药首次进入美国市场。

2018年12月，国家药品监督管理局有条件批准特瑞普利单抗上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。截至目前，该药已在中国获批6项适应症，在全球(包括中国、美国、东南亚及欧洲等地)开展了覆盖15个适应症的40多项临床研究。本次FDA获批的2项适应症，覆盖了复发/转移性鼻咽癌的全线治疗。

一波三折终如愿

早在国产PD-1还未诞生的2018年，彼时对首款获批的厂家呼声最高的是信达生物，但是最终却是君实生物捷足先登----2018年12月17日君实生物的特瑞普利单抗获批上市，首个适应症为用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。时间来到2021年，国产PD-1的出海竞赛打响，信达生物再次领先----2021年5月，信达生物在官网发布公告，其PD-1信迪利单抗的上市申请已经获得了美国FDA受理，适应症为一线非鳞非小细胞肺癌，美国FDA做出决议的目标日期是2022年3月。而这次出海竞赛持续了近两年终于决出冠军：还是君实生物。

为何君实生物总能捷足先登，率先撞线呢，这是一个需要深入思考的问题。事实上，此次特瑞普利单抗成功出海也经历了一波三折。2021年3月，君实生物向美国FDA递交特瑞普利单抗的滚动上市申请，当年10月获优先审评认定，拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为2022年4月；2022年7月，美国FDA再度受理了特瑞普利单抗重新提交的针对两项鼻咽癌适应症的上市申请，PDUFA的目标审评日期定为2022年12月23日。

然而2022年12月，君实生物未能如期收到FDA有关上市申请的审评结论函；2023年5月，FDA完成了对特瑞普利单抗的生产现场核查，并发出了Form 483，需进行3项反馈。市场对Form 483态度消极，认为影响很大。Form 483是一份由美国FDA在进行检查时发出的正式文件，列出了检查员在检查过程中发现的可能违反FDA法规的任何条件或实践，可能涉及各种不同的问题，如产品质量控制问题、设备清洁和维护问题、员工培训和记录保持问题等。

至2023年9月，FDA完成对特瑞普利单抗中国三个临床中心的临床研究现场检查，这些临床中心开展了两项关键临床试验，以支持特瑞普利单抗作为一线治疗治疗转移性或复发性鼻咽癌（NPC）或作为二线或以上一线治疗的上市申请。最终，只有一个场所收到了FDA 483表格，并且只有一项观察要求。

君实生物认为这一观察结果很容易解决，果不其然，在10月即将结束之际，特瑞普利单抗终于获批。

预估美国年销售峰值2亿美元

资料显示，鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年，鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。

据了解，本次BLA的批准主要基于2项临床研究——JUPITER-02（一项III期临床研究）和POLARIS-02（一项II期关键注册临床研究）的研究结果。

其中，JUPITER-02研究结果显示，特瑞普利单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低48%，死亡风险降低37%。此外，患者可获得更高的客观缓解率（ORR），更长的持续缓解时间（DoR）和更高的疾病控制率（DCR），且未发现新的安全性信号。

POLARIS-02的研究结果显示，特瑞普利单抗在既往化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性，患者ORR为20.5%，DCR为40.0%，中位OS达17.4个月。

目前，特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗的相关适应症，在欧盟和英国监管机构的上市申请也正在审评中。

君实生物首席执行官李宁指出，“在埃特司韦单抗之后，特瑞普利单抗成为君实生物第二款通过FDA批准在美国实现商业化的产品，这将很大程度进一步推进公司国际化布局的进程。”他透露，目前特瑞普利单抗的全球商业化网络已初步成形，将覆盖超过50个国家。

君实生物高级副总裁姚盛进一步向《科创板日报》记者指出，“据合作伙伴Coherus预估，美国每年有2000例鼻咽癌新发患者，当地市场年销售额峰值大概2亿美元。加上中国以及其他国家、地区的数据，预计每年鼻咽癌患者数量将近10万。”

由于在获美国FDA批准之后，药物进口有一系列的运输步骤，Coherus据此预测，明年第一季度美国会有第一个鼻咽癌患者使用特瑞普利单抗。

姚盛还指出，全球鼻咽癌的主要发病地区集中在中国南方和东南亚地区，君实生物通过和合作方Dr.Reddy’s以及康联达的合作，基本可以覆盖整个东南亚市场，而特瑞普利单抗在美国获批后，再在这些地区上市主要是一个注册流程。

“等东南亚地区也获批后，特瑞普利单抗可以惠及全球80%的鼻咽癌患者，真正达到中国方案解决全球病患的目的。”不过，姚盛也表示，特瑞普利单抗的最终销售，也要根据最后进入了多少市场，覆盖多少病人来看。

能否弯道超车？

虽然君实生物是首个国产PD-1，但事实上，特瑞普利单抗的销量却是不尽人意。

2023年上半年肿瘤治疗免疫类药物PD-(L)1的市场使用占比呈现持续增长，治疗患者占比仍呈两位数增长，较去年下半年增速更快，增长率为23.2%；与2022年下半年环比，增长率为15.6%。

截至2023年上半年结束，共有16款PD-1\L1类产品上市，包括11个PD-1、5个PD-L1，涉及10多个瘤种和相关的泛瘤种。其中，在第一梯队“四小龙”之外，今年复宏汉霖的斯鲁利单抗销售强劲，已超君实生物的特瑞普利单抗。

具体来看，国内市场中，替雷利珠单抗销售18.36亿元，信迪利单抗销售11.97亿元，斯鲁利单抗销售5.56亿元，特瑞普利单抗销售4.47亿元；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗虽未披露两款PD-1\L1销售数据，但两款合计可能排名第一。

事实上，特瑞普利单抗的商业化一直以来就不是特别顺遂，2020年至2022年，特瑞普利单抗的销售额分别为10.03亿元、4.12亿元、7.36亿元。2021年特瑞普利单抗的销售额大幅降低主要是因为医保谈判后，未能实现“以价换量”有关。

在前期，可能是产能的制约，但经过两三年的产能建设之后，适应症之争就成为了PD-1\L1竞争的焦点。

截至2023年上半年，国内获批适应症最多的是替雷利珠单抗，达11个；之后是帕博利珠单抗（K药）10个、卡瑞利珠单抗9个、信迪利单抗7个、纳武利尤单抗（O药）7个、特瑞普利单抗6个等。

特瑞普利单抗在2022年新增2项大适应症获批，为其带来78.77%的销售额增长，但仍明显低于2020年的销售水平。行业普遍认为，特瑞普利单抗想要提升销售额，关键不在于国内市场，而在于海外。

此番登陆美国市场，君实生物的海外合作伙伴Coherus对特瑞普利单抗信心满满。Coherus认为它在鼻咽癌适应症的峰值销售额将达到2亿美元，同时表示，在指南推荐的背景下的唯一适应症产品，将可能获得一个有力的定价策略。

Coherus信心如此之强的原因就在于特瑞普利单抗在数据上确实表现亮眼。

在JUPITER-02的3期研究中，特瑞普利单抗联合化疗显着改善了无进展生存期（PFS），与单独化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了48%；在POLARIS-02临床研究中，特瑞普利单抗在既往化疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为20.5%，疾病控制率（DCR）为40.0%，中位缓解率OS为17.4个月，安全性可接受。

结语

目前，国内药企的整体研发投入和跨国大药企相比，还是有很大的差距。但是，我们确实已经走过了从me-too、me-better的过程，在继续往前走的路上，出海是更好的选择。特瑞普利单抗登陆美国事件，已经成为中国创新药历史浓重的一笔，我们期待通过合理的策略布局，未来能有更多的中国创新药出海成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。