病毒很小，变异很快，每天都会复制成千上万个自己。更确切地说，是受感染的宿主细胞被挟持，成为产生这些新病毒拷贝的温床。病毒无法自行繁殖，它们处于惰性状态，直到侵入宿主细胞。

除了人体自身的免疫系统之外，抗病毒药物是人类对抗病毒入侵的最重要的武器。但肆虐全球数年的SARS-CoV-2病毒，让人类意识到了自身在对抗病毒时的困窘。其中一个很大的问题在于病毒没有很多属于它们自己的蛋白质和酶，可以作为药物开发的目标。病毒所拥有的少数蛋白和酶，也许只是在于执行最基本的功能，即允许病毒进入细胞、复制和逃逸，以及周而复始。

即使如此，这些蛋白质的序列和结构在跨病毒，甚至同一类病毒中也可能大相径庭。所以，人类很难举一反三地使用一种治疗剂针对多种病毒。雪上加霜的是，由于缺乏可靠的动物模型和投资，抗病毒药物的开发显然面临严峻挑战。

寻找病毒“杀手”的天然挑战

细菌和病毒都是常见的病原体微生物。数十年来，科学家针对细菌开发出多种抗生素，而强有力的病毒“杀手”依然很少。

美国国家卫生研究院学者、免疫学博士王宇歌告诉新华社记者，抗病毒药物研发历史较短，重要原因是病毒的独特结构给药物研发带来天然挑战。细菌有独立细胞结构，比较容易针对细菌细胞开发抗生素。而病毒没有自己的细胞结构和代谢系统，必须寄生在宿主细胞内复制增殖，因此很难找到只针对病毒靶点而不影响宿主细胞正常功能的化合物。

王宇歌说，目前一些抗病毒药物发挥作用的主要方式是抑制病毒复制。但很多病毒复制所用的工具就来自人体细胞，如核糖体，相应的抗病毒药物也会给人体带来很大副作用。

“抗病毒药物开发多会针对病毒复制周期的关键蛋白来尽量减少产生副作用。但即使很多药物能顺利通过体外实验和动物实验，进行到临床试验时都会因毒性大或副作用多而被终止掉。”美国哈佛医学院病毒免疫学博士后孙小明说。

由于细菌有较多共性，广谱抗生素可对多种细菌发挥显著抑制效果。而病毒种类多差异大，每种病毒复制情况不一样，需要针对特定病毒开发药物才能精确抑制病毒复制，因此有效的广谱抗病毒药物十分稀少。

孙小明说，致病病毒尤其是RNA（核糖核酸）病毒容易变异，所以易出现耐药性。新冠肺炎疫情的“罪魁祸首”就是一种RNA病毒。

专家还指出，病毒感染常具有自限性，即身体有时能自我康复。因此对于一些已上市抗病毒药物的疗效，很多情况下很难评价是药物作用，还是患者自愈。

缺乏好的模型也是抗病毒药物开发的绊脚石。

RSV（呼吸道合胞病毒）的小鼠和大鼠模型的预测性不强。被辉瑞收购的ReViral，在人类挑战模型中测试了他们的化合物。在该模型中，健康人被故意感染RSV。这是一种人为的情况，但它很好地验证了药物在临床上的作用。很显然，这种策略并不能推而广之地用于所有病毒研究。

尽管生物学本身制造的问题，使抗病毒药物的开发变得棘手，但过去50年的研究表明，正确的激励措施可以推动创新。例如，数十年来在理解和开发HIV和AIDS药物方面的投资，极大地推动了抗病毒药物领域的发展。同样，筚路蓝缕的开发道路改变了丙型肝炎患者的治疗前景，过去治疗丙型肝炎需要近一年的药物治疗，而且副作用很大。现在相对较短疗程的药片就可以治愈它。

但是我们要知道，艾滋病和丙型肝炎都是慢性疾病，在全球范围内影响着大量人群。这些因素为能够开发新的更优治疗方法的制药公司，创造了一个巨大的市场。天下熙熙，皆为利来。利益的趋势，可以激发企业开发这些热门病毒疾病的相应药物。然而对于急性病毒感染，需要在被感染后立即服用抗病毒药物。这个狭窄的治疗窗口可能会缩小药物市场，因为病毒可能（必然）会影响世界上可能没有足够资金支付昂贵药物的落后地区。虽然公共资金可以帮助填补空白，但许多投资者的兴趣也譬如朝露。

Covid-19的大流行，让全世界都在考虑如何以不同的方式进行抗病毒药物的开发。由于缺乏针对Covid-19的治疗选择，人们意识到需要新的抗病毒药物。在度过了这场危机之后，科学界以及产业界有可能会迎来一个对于抗病毒药物开发的突破局面。去日苦多，来日方长。紧随人类的每一次苦难，都应该是人类的又一次进步。

需要更加安全、广谱的抗病毒药物

“目前在研的这些药物，多数最大的问题就是没有具体的数据，而很多已经发布的数据是单一的，没有可比性，所以很难对它们做出很科学客观的评价。”丁胜说。

丁胜向澎湃科技解释，对药物分子的比较，需要多维度地进行，单从一个指标是看不出来的，例如，需要比较药物的活性，在人体内的代谢，药物的有效性、毒副作用等。要大队列地去比较，才能做出统一性的、有意义的回答。而就目前的情况来看，“多数药物都没有披露其结构分子的数据，很多药物连Ⅰ期临床试验的数据都没有。只有以RdRp为靶点的几个分子披露了结构和一定的数据。由于数据没有完全公开，所以没有直接的可比性。”他说。

而这些在研的药物究竟哪一款会更快上市，丁胜觉得，这是个未知数。“新药研发这个事情，多有希望的分子都有可能失败，对单一的药物进行可能性的判断，不是特别容易。”

我们仍然需要新的新冠抗病毒药物。“无论是在国际还是国内，过去三年，我们都看到这样一个现象：对于感染而言，疫苗的保护效率没有那么高。它仅仅是能够降低重症和死亡的可能性，但不能把重症和死亡率降为0，新的突变株也极易产生免疫逃逸。感染后，有基础病的人，特别是老年患者，更可能因新冠病毒的侵染而引发重症。对这样的患者，必须用药物来治疗，疫苗在这个时候已经不管用了，不能在感染之后再去打疫苗。”丁胜说。

值得关注的是，我们需要的是什么样的新冠抗病毒药物？丁胜认为，目前我们拥有的药物，在感染早期使用，在有效性上是足够的。因此在短期内，我们对新冠抗病毒药物的需求是：同等有效但更安全，减少药物间的相互作用（DDI, Drug-Drug Interaction），与此同时，若还能实现更高的有效性，当然更好。

从长期的角度而言，前瞻地、预见性地开发广谱抗病毒药物，做好药物研发储备，才能在未来更好、更快地应对全球性公共卫生事件。“一款新药的上市不是一蹴而就的，通常需要十年或更长的时间，如果总是滞后地研发，我们面对突发性全球传染病疫情时，在经济及生命安全上付出的代价将是巨大的。某一天或许又会出现一个像新冠这样产生重大影响的病毒，有一些是可以预判的，有一些是完全未知的，所以我们要在已知的全球传染病领域内推进相关药物的研发及储备。如果不持续投入，新冠疫情的困境可能又会重现。”丁胜说。