Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3, DLL3)是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。

细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。

DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。

DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。

在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化

但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。

除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。

11月13日，传奇生物公布在美国新泽西州萨默塞特正式宣布，其全资子公司传奇生物爱尔兰有限公司（Legend Biotech Ireland Limited）与诺华制药公司（Novartis Pharma AG）就传奇生物的特定靶向 DLL3的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法签订了独家全球许可协议（以下简称许可协议），包括其自体 CAR-T 细胞疗法候选药物 LB2102 （NCT05680922）。该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权利，诺华可以将其T-Charge™平台应用于其生产。

继2022年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其新药临床试验（IND）申请后，传奇生物正在启动LB2102的临床开发，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌。2023 年，美国FDA 授予候选产品“孤儿药”称号，该项称号授予旨在治疗、诊断或预防罕见疾病和病症的药物或生物制剂。

诺华T-Charge平台是下一代CAR-T细胞疗法生产平台，旨在保持T细胞的干性，并促进CAR-T细胞主要在体内扩增。T-Charge平台旨在减少在体外长时间培养的需求，使T细胞具有更大的增殖潜力，并减少耗竭的T细胞。LB2102将是诺华首次将T-Charge应用于靶向实体瘤的细胞疗法候选药物。

根据许可协议，传奇生物将在美国进行LB2102的I期临床试验，诺华将进行许可产品的所有其他开发。

根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。交易的完成取决于双方收到任何必要的同意或批准，包括根据《1976 年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》规定的等待期到期或终止。（以上内容源自传奇生物官方公众号）

DLL-3是一种单次跨膜糖蛋白，属于DSL蛋白家族，是Notch信号通路抑制性配体，与同家族成员DLL1、DLL4、JAG1和JAG1存在显著的结构差异，进一步讲，DLL-3蛋白在正常组织上不表达，高表达于SCLC等神经内分泌肿瘤中。无论从off-target还是on-target角度看，DLL-3都是非常好的靶点。

ES-SCLC一线治疗标准为“依托泊苷＋铂类＋PD(L)-1抑制剂”，二线标准治疗为拓扑替康和Lurbinectedin（2020年FDA批准上市，即便III期没有证明OS获益，考虑到对疾病控制的优势也未撤市，市场仍呈增长态势，SCLC是很大的未满足需求，监管机构容忍率相对高），没有标准三线治疗，且各线治疗以化疗为backbone。DLL3在SCLC高表达，靶向药在后线展示出初步潜力，未来很可能基于末线单臂数据获批上市。

DLL-3怎么驱动肿瘤发生发展的呢？抑制Notch通路。Notch失活将促进干细胞向神经内分泌前体细胞分化；同时Notch的激活可以促进干细胞分化为非神经内分泌前体细胞。在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合，下调HES1 和HEY1表达，激活PI3K/AKT通路；同时，DLL3与Notch2受体结合，上调CyclinD1和D3表达，影响细胞周期蛋白，发挥促进增殖目的。

DLL-3常常高表达SCLC上，但目前评价检测手段不一致，2023年ASCO 一篇poster系统评价了DLL-3在SCLC上的表达，共纳入30个研究，观察性研究和临床试验分别占比73.3%和26.7%；70%的研究评估少于100个样本；亚洲、欧洲、北美开展的研究分别占比40%，20%和17%；评价标准不一，86.7%使用的是IHC，2个使用PCR，1个使用定量质谱，1个未报导；使用IHC评价的，50%使用的Ventana SP347试剂盒。在IHC评价方法下，即便阈值截断在≥75%水平，人群大体要超过50%，未来成药，市场容量将十分可观。

第一个靶向DLL-3的药物是2016年艾伯维收购Stemcentrx获得的明星药物，“20亿现金＋38亿股票＋40亿里程碑”，预计上市销售潜力在50亿美金。Rova-T的payload为PBD，I期数据非常好，DLL-3高表达人群ORR高达75%，艾伯维迅速推进III期，希望有多大，失望就有多大。后来，人们对于Rova-T的评价，多是药物本身的问题（毒性太大），而DLL-3没多大过错，如今DLL-3赛道迎来新的春天。

第二个靶向DLL-3的药物是安进开发的tarlatamab（AMG-757），DLL-3的首款CD3/DLL3 BiTE，JCO I期结果显示，在SCLC后线治疗中，ORR为23%，mDoR为13个月，mOS为13.2个月；全球多中心纳入222例复发/难治SCLC受试者，结果显示，100例受试者中位随访10.6个月，ORR为40%，mPFS和mOS分别为4.9个月和14.3个月，目前tarlatamab已推进至III期，或将成为DLL-3赛道中的FIC，点燃行业对DLL-3开发热情。2020年1月2日，根据百济神州和安进达成的协议，百济神州拥有该品种中国权益优先开发权。