1980年，美国梅奥诊所的医生Jergen Ludwig观察到一些病人没有过度饮酒的历史，却出现了明显的肝脏病变特征，后来这种新疾病被命名为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。

然而，在NASH被发现后的四十余年中，却始终没有找到特效药，所有针对NASH的药物研发几乎都以失败告终。直到近日，美国biotech公司Madrigal研发的新药Resmetirom（R药）获得美国FDA优先审评资格，这才让资本市场看到了NASH药物的曙光。

自去年年底R药关于NASH的临床Ⅲ期试验达到主要终点和关键次要终点后，Madrigal股价就开启暴涨模式，尽管今年股价有所回落，但也依然较披露临床数据前上涨了141%。

强大的财富效应下，NASH重新成为各大药企关注的焦点。R药之外，实则国内外多款不同靶点的NASH新药临床数据纷纷惊艳亮相，NASH已从创新药“坟场”迅速逆袭成为热门研发领域。

一场关于NASH新药的争夺战，已经悄然打响。

有人欢喜有人忧

何时能打破研发僵局

NASH药物市场巨大的规模增量，吸引了诺华、辉瑞、吉利德等MNC巨头早早进行布局。此外，歌礼、福瑞、泽璟、众生等国内生物药企也参与其中。

然而，目前除了印度药物管理局（DCGI）批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，可用于治疗非肝硬化性NASH患者外，尚无其他药物获得包括美国FDA在内的其他药监机构的批准。

由于复杂的发病机制，即便是强如MNC，在NASH的研发进程上也曾遭遇过 “滑铁卢”。

2019年4月，吉利德宣布ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验已终止，原因是3期临床试验分别因错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止，即48周的Selonsertib单药(18 mg/d和6 mg/d)治疗对NASH引起的桥接纤维化或代偿性肝硬化患者无抗纤维化作用；

2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究ENCORE-LF未能达到主要终点，没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化，鉴于临床失败将停止患者治疗；

2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验(NCT03248882)结果显示，高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用；

2021年11月，BMS报告了一项NASH资产的中期失败，目前该资产已被搁置；

2023年2月，默沙东宣布决定终止MK-3655（NGM313）治疗NASH的IIb期研究……

有专家指出，造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。

事实上，除了发病机理复杂外，NASH药物研发还缺乏临床转化的动物肝纤维化模型，而且FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，即必须采用肝组织穿刺病理学评价脂肪肝炎和纤维化程度的改善情况，不能用影像学、血清学评价作为上市审批的主要终点。种种因素使得NASH领域一度被认为是制药界的研发“黑洞”。

从目前不完全统计的数据来看，NASH相关的临床事业获得优效或积极评价虽然已有20多项，大多数管线的研发进展也都在II期临床状态。

但也有市场观点指出，全球NASH领域的研发进展困难，或许也为国内药企弯道超车，抢占市场留下了一个机会。

拓臻生物开发的THR-β靶点管线TERN-501于今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床。在NASH的在研新药上，拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。

歌礼制药作为国内肝病领域的头部研发企业之一，除了THR-β激动剂（2期临床ASC41和1期临床ASC43F等）在研，还有FXR激动剂ASC42，用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的一项药物－药物相互作用(DDI)研究临床试验申请，已获得美国FDA批准，其中与Sagiment Biosciences 合作管线ACS40和ACS42更是获得了FDA快速通道许可。

先为达生物有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究，其在2021年底将一款临床前长效GLP-1受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲；

此外，还有众生药业的ZSP0678、ZSP1601，雅创医药的HPG-1860，四环医药/轩竹生物的XZP-5610等数十家药企的新药皆进入临床阶段……

“八仙过海，各显神通”，各家也都在领域的管线研发道路上想尽办法，总体呈现出了两种不同的研发趋势。

一类是，已在其他类型适应症获批的药物，尝试不同角度攻克NASH领域。代表产品有像Intercept公司开发的用于治疗反应不充分的原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)；诺和诺德的糖尿病治疗产品司美格鲁肽（GLP-1），联合吉利德的FXR激激动剂cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂firsocostat构成的固定剂量组合配方，作为单药或者联用治疗处于代偿期肝硬化的NASH患者。

另一类则是像THR-β激动剂、PPAR(α、γ、δ) 激动剂、ACC1、ACC2抑制剂这类专攻的新药研发管线。除了前文提到过的产品外，像吉利德的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线就已经进度到临床II期，并在2022年5月发出了积极结果。

NASH——下一个GLP-1靶点的竞争领域

随着研究者对GLP-1靶点研究的深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。

目前在NASH领域进展最快的也是减肥神药司美格鲁肽。

根据诺和诺德公告，司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，有5.8%患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为21.4%）。 目前在中国已启动司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验。

当然，在NASH领域也吸引了其他竞争者，作为在糖尿病和减肥领域相对落后的默沙东就另辟蹊径，选择NASH作为适应症开展竞争。

今日，默沙东宣布其GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。值得注意的是，相同靶点在NASH上临床的还有阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906。

而默沙东在宣布Efinopegdutide被FDA授予快速通道资格的同时，也宣布将在6月21-24日举办的EASL会议上报告Efinopegdutide治疗NAFLD的2a期临床数据。

稍早时候，默沙东在6月7日更新了Clinicaltrials上Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。

根据方案，2b期将入组300人。值得注意的是，默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是大名鼎鼎的司美格鲁肽。

相比2a期针对司美格鲁肽的临床，2b期将司美用量进一步增加，从最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用药时间进一步增长，从24周延长至36周。

一方面公司认为在NASH适应症上司美有望全球率先撞线获批。

我们认为，如果一旦司美率先获批，NASH的用药指南将会改变，如果其他在研公司还是使用安慰剂作为临床对照组，将面临无法上市的风险。

此前再鼎引入的电场肿瘤疗法在肺癌上就遇到这个问题，临床做的化疗对照组，但在上市前用药指南变为K药。除了非小细胞肺癌，在其他适应症中也有多款在研药物也面临同样窘境。

另一方面也说明，默沙东对自己的双靶点药物信心更足，能够在头对头中击败司美格鲁肽，拿到潜在best in class产品。

因此，从这项临床设计来看，见智研究认为，大药厂的临床设计有着更多严谨性和对未来市场的判断。

国内企业紧密布局

巨大的市场诱惑下，国内企业也争相布局NASH新药。目前进入临床阶段的管线超过20款，包括歌礼制药、正大天晴、众生药业、轩竹生物、雅创医药、拓臻生物等。

1歌礼制药

歌礼制药是国内较早布局NASH领域的企业之一，目前拥有3款口服小分子在研产品，包括ASC40、ASC41及ASC42。

其中ASC40和ASC41已处于临床II期，靶点分别为FASN和THR-β，是潜在的“FIC”及“BIC”产品；ASC42是一款FXR激动剂，用于NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治疗，其于2020年12月被FDA授予治疗NASH快速通道资格。

从多靶点布局看，歌礼制药十分看重NASH的前景，是目前这一赛道国内布局最深的公司之一。

2正大天晴

正大天晴于2022年9月以3.07亿美元从Inventiva引进PPAR激动剂Lanifibranor，也使得其成为国内第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物。

与其他PPAR激动剂不同，Lanifibranor是全球唯一针对三种亚型的泛PPAR 激动剂，II期数据明显优于奥贝胆酸及Resmetirom，具备成为“BIC”的潜力。

3众生药业

众生药业虽然布局了5款治疗NASH的小分子创新药，不过大多在临床前期。其中，ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，为全新作用机制，其Ib/IIa期临床研究已到达主要研究终点。

4拓臻生物

拓臻生物则布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201。其中，临床进展较快的是TERN-101，在拓臻生物招股书中，与其他FXR激动剂药物的指标对比，TERN-101具有相对最小的不良反应表现。

5福瑞股份

福瑞股份的法国子公司Echosens在无创慢性肝病诊断领域具备一定技术积累，其核心产品Fibroscan可用于检测和诊断高危人群的非酒精性脂肪肝。

除此以外，雅创医药的HPG-1860、轩竹生物的XZP-5610、东阳光药的HEC-88473、豪森药业的HS-10356等都处于临床早期。

与国外NASH治疗即将迎来收获期相比，国内的NASH药物研发才刚刚起步不久。最快的项目还只处于临床II期，且大多数管线都属于Fast Follow，虽然也有一些原创性较强的靶点和新药，但都处于临床早期，有效性和安全性还充满了不确定性。

不过，对于国内的Biotech而言，由于存在着巨大的未满足临床需求，NASH药物绝对是值得下注的领域，新机制新靶点虽然充满风险，但也是“弯道超车”的机会，一旦成功跃过龙门，或许就收获一个数十亿美元的大爆品，甚至一夜之间价值重估。