偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，以一侧或双侧搏动性剧烈疼痛且多发于偏侧头部为特点，对于患者而言，疼痛发作起来，苦不堪言。

第一款偏头痛药物麦角胺的出现为偏头痛治疗开辟新方向，曲坦类药物的诞生是近现代偏头痛特效药发展的开端，CGRP靶点的发现为源头治疗提供可能，开创了预防偏头痛的新机制。

虽然现今尚无有效根治偏头痛的药物，但是经过了多年的研究发展，针对症治疗或预防偏头痛发作的药物在不断推陈出新，近年来CGRP抑制剂治疗偏头痛似乎逐渐成为了主流。

现实：偏头痛预防及治疗手段相当有限

痛来得毫无预兆，生理期前头痛加剧，就像一把叉子径直插入脑髓，用力旋转；温度一低或受凉，头痛得站都站不起来，不能思考、不能学习、不能工作……偏头痛，这种常见的神经系统疾病，让患者就像戴上了紧箍咒一样无处可逃。

根据2022版《中国偏头痛诊治指南》的描述，偏头痛的临床特征是反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性疼痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。

更严重的是，偏头痛给患者带来了极大的疾病负担，在生活和工作最有创造力的15-49岁，偏头痛是这个年龄段女性致残的主要原因，在男性中排在了第二位。

可惜的是，目前偏头痛的发病机制不明，意味着无法彻底根治。临床治疗以急性期止痛和缓解期预防为主，急性期治疗包括使用非甾体抗炎药和曲普坦类药物，但是两者都存在疗效和安全性不足的问题。

李焰生指出，长期、大量使用止痛药不仅会导致严重胃肠道反应，还会损害肾功能。连续服用止痛药3个月、每月服用超过10天，就可能引起药物过量性头痛。曲坦类药物是治疗中重度急性偏头痛发作的一线药物，仅约30%的临床试验患者服用曲坦类药物后两小时无疼痛，这样的药物效果已经难以满足患者的需求。

而用于偏头痛的预防药物，包括抗抑郁、抗焦虑、抗癫痫、离子通道阻滞剂类药物，不仅治疗效果有限而且不良反应明显。

因此，在临床上权衡利弊后，医生往往面临无药可用的局面。

偏头痛的预防治疗

目前的偏头痛预防治疗指南建议使用普萘洛尔、托吡酯和阿米替林。Onabotulinum毒素A（肉毒杆菌毒素A；AbbVie）是一种来源于肉毒杆菌的神经毒素复合物，十多年来已在美国和欧盟被批准用于预防性治疗每月头痛次数为15次或以上的成年慢性偏头痛患者。

抑制CGRP信号传导的单克隆抗体正在成为肉毒杆菌毒素预防性治疗偏头痛的流行替代品。目前，美国和欧盟批准了四种此类单抗：Erenumab（Aimovig）是第一个被批准用于预防成人慢性病偏头痛的单克隆抗体，靶向CGRP受体；Fremanezumab（Ajovy）于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2019年获得欧洲药品管理局（EMA）批准; galcanezumab（Emgality）于2019年获得FDA批准，2018年获得EMA批准；第四种单克隆抗体，eptinezumab（Vyepti），靶向CGRP，于2020年在美国获得批准，并于2022年在欧盟获得批准，用于预防成人偏头痛。

急性偏头痛的治疗

急性偏头痛的标准治疗方法是使用布洛芬和乙酰吗啡等止痛药，然后是针对5-HT1B/D受体的曲坦类药物。鉴于相当一部分患者可能由于心血管问题而无法接受曲坦药物治疗，最近批准的各种靶向CGRP信号传导和血浆激肽的药物代表了重要的进展。

三种口服的阻断与CGRP受体结合的小分子已获得批准。Rbrogepant于2019年在美国被批准用于偏头痛的急性治疗。Rimegepant于2020年获得FDA批准，并于2022年获得EMA批准。它是一种口腔崩解剂，可用于每月至少发作四次偏头痛的成年人急性治疗偏头痛和预防发作性偏头痛。2021年，FDA批准了第三个小分子药物，atogepant，用于预防成人发作性偏头痛。2023年4月，FDA根据PROGRESS III期试验，批准了该药物的扩大适应症，包括成人慢性偏头痛的预防性治疗。2023年8月，EMA批准atogepant用于预防每月至少有四天偏头痛的成年人偏头痛患者。

辉瑞公司的小分子CGRP受体拮抗剂zavegepant（Zavzpret）的鼻内制剂是最近批准的用于偏头痛急性治疗的药物，于2023年获得FDA批准。鼻内给药途径可能对偏头痛引起的极度恶心和呕吐的患者有用。同时，Zavegepant也被开发为口服制剂。

最后，lasmiditan（Reywavet）是一种针对5-HT1F受体的阻断剂，该药物可用于曲坦禁忌症患者。Lasmiditan分别于2019年和2022年被美国和欧盟批准用于偏头痛的急性治疗。

CGRP靶点独树一帜

降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体被认为是目前治疗偏头痛的最佳靶点。CGRP靶向治疗具有多项优势：

相比曲坦类药物，靶向抑制CGRP/CGRP 受体对心血管疾病患者相对安全；CGRP 抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果；有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而CGRP制剂还未发现失去治疗效果的现象；CGRP 制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。

在众多优势的加持下，几年时间，CGRP靶点药物的研发火热，而且成果颇丰。据悉，1970—2018年间，FDA获批的药物主要以5-羟色胺系统及其受体5-HT1D/1B靶点为主；而2018-2020年间批准的4款偏头痛治疗药物中，3款靶向CGRP，1款靶向5-HT1F受体，由此可见，CGRP 靶点药物已经逐渐替代曲坦类药物成为治疗偏头痛的新生主力，辉瑞刚获批的Zavegepant也是出自CGRP靶点。

自2018年5月，全球首款由安进/诺华研发的CGRP的偏头痛药物Aimovig获批用于预防性偏头痛，当前在全球范围内已有8款靶向CGRP的偏头痛治疗药物获批上市，包括辉瑞的Nurtec、礼来的Emgality等。

其中，Aimovig、Emgality、Ajovy 均是皮下注射剂，Alder/灵北的Vyepty是静脉注射剂；2019年12月以艾伯维的Ubrelvy为首，口服CGRP的偏头痛药物便开始陆续获批，如今又迎来辉瑞的鼻喷剂Zavegepant，CGRP的偏头痛药物的患者给药方式越来越多样化。

根据EvaluatePharma预测，全球约有13亿偏头痛患者，美国约有4700万例，中国是全球偏头痛患病人数最多的国家，已经超过1.32亿。2017年，偏头痛的7大市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计为38亿美元，然而，在CGRP/CGRPR靶向药物的推动下，该市场在未来10年有望获得巨大增长，超过110亿美元；且CGRP/CGRPR药物，预计2027年超过65亿美元的销售额。

根据医药魔方数据，从2022年全球销售额来看，CGRP/CGRPR拮抗剂整体增速较2021年放缓，不过仍以26%的速度稳步攀升至31.71亿美元。具体产品而言，艾伯维的Ubrelvy、礼来的Emgality、安进/诺华的Aimovig以及辉瑞的Nurtec占据主要市场份额，合计收入24.94亿美元，占比高达78.7%。

结 语

目前国内没有CGRP/CGRPR拮抗剂上市，且不同于其他领域的靶向药物，当前国内暂无企业有相应CGRP/CGRPR拮抗剂项目进入临床开发，CGRP/CGRPR拮抗剂国内市场虚位以待。不过目前安进/诺华Aimovig以及礼来的Emgality都已在中国提交上市申请。

国内偏头痛药物领域未来可期。