近日，默沙东发布新闻，宣告旗下的可乐组合——pembrolizumab (Keytruda) 联合 lenvatinib (Lenvima) 挑战一线治疗晚期黑色素瘤和晚期结直肠癌失败，两项Ⅲ期实验均未达到总生存期 (OS) 的主要终点。此前“可乐组合”已在一线治疗晚期NSCLC、晚期尿路上皮癌及肝癌三个癌种中进行了探索，不幸的是，这3项III期研究都惨遭失败。

可乐组合的由来

帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体，由默沙东公司开发。

仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为”靶向神药”，且具有免疫调节活性。

所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。

令人瞩目的“王炸”

一直以来，默沙东“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。

“可乐”由PD-1单抗K药，和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼组成。理论上，二者是绝配。

我们知道，肿瘤的肆意生长离不开血管攻击营养物质。作为多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼，能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，从后方切断肿瘤的粮草。

与此同时，抑制异常血管的生成，能够使得肿瘤微环境的改善，增强PD-1相应率，真正起到1+1＞2的效果。

理论在实际中也得到了一定证明。“可乐”组合在早期临床中便展现了不错的临床数据。2018年的ASCO会议上，“可乐”组合在肝癌治疗领域一鸣惊人。

根据其针对晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，客观缓解率为42.3%，无进展生存期达9.7个月。

2019年AACR会议上，默沙东更新的临床数据显示，该组合让患者总生存期达到20.4个月。这要远远超过一线疗法仑伐替尼的治疗效果。

在一项名为REFLECT的临床试验中，仑伐替尼单药对于晚期不可切除肝细胞肝癌患者的客观缓解率为24%，总生存期为13.6个月。也就是说，可乐组合将肝癌患者的生存期延长近7个月的潜力。

鉴于此，2019年7月25日美国FDA授予“可乐”组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除肝癌患者。

随后 KEYNOTE-524的数据还在不断更新，但其结果都未曾让人失望过。

除了在肝癌领域外，可乐组合还在肾癌、子宫内膜癌领域先后斩获美国FDA突破性疗法认定。

“可乐”组合强悍如斯，也吸引了一众国内药企跟进，包括君实生物、恒瑞医药等，在PD-1联合疗法的开发中，都借鉴了“可乐”组合的思路。

不断走低的预期

2023年4月7日，“可乐”组合遭遇两大打击。

其一，是一线治疗成人不可切除或转移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究，结果显示，治疗组并未看到总生存期的改善。根据独立数据监测委员会的建议，默沙东和卫材正在停止这项研究。

其二，是治疗微卫星不稳定/错配修复缺陷不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究，结果显示，虽然总生存期略有改善，但是并没有显示出统计学意义，也就是说，有益的临床数据，更像是偶然发生的。在这一背景下，默沙东和卫材也终止了该临床。

自2015年“可乐”组合正式联手，虽然进击势头较猛，但能够看到的是，截至目前仅有两个适应症获得批准，分别是宫颈癌和肾癌。

相比之下，更多的是失利消息。

早在2021年，“可乐“组合的LEAP-007三期临床试验以失败告终，在一线治疗非小细胞肺癌，没能显示出超越K药单药的效果，首尝败绩。

去年8月3日，默沙东和卫材宣布“可乐”组合，一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究，未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

虽然有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，备受期待的“可乐”组合，还是在一线治疗晚期肝癌的适应症翻了车。这也意味着，其在肝癌领域输掉了最重要的一场战役。

同样是去年，默沙东在ASCO大会上公布的一项名为LEAP-011的3期临床试验显示，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于K药单药治疗，“可乐”组合也没有显著提高无进展生存期和总生存期。

对于“可乐”组合来说，这一系列的失利，也让其光环逐渐褪去。两个王牌的强强联合，在向泛癌种前进道路，带来的不仅有惊喜，更多的是惊吓。

在乐观中谨慎前进

“可乐”组合接连失利，当市场对这一对王牌抗癌组合的信心耗尽，对于整个创新药领域的研发来说，必然不是好事。

“可乐”组合早期的强悍，也吸引了一众国内药企跟进。部分国内药企在PD-1联合疗法的开发中，也借鉴了“可乐”组合的思路，甚至组合也是PD-1+仑伐替尼。

如今，随着“可乐”组合的研发进展不及预期，难免需要我们思考，IO-TKI的组合的定位，以及如何才能做出更好的效果。

当然，“可乐”组合的种种探索未尝没有价值。

正如卫材肿瘤临床开发高级副总裁Corina Dutcus博士在一份声明中表示的那样，“虽然这些结果与我们最初的预期不同，但这两项研究的见解将有助于我们理解Keytruda和Lenvima”。

一项临床研究失败有很多原因，包括临床设计、患者给药的剂量以及实施的各个环节，任一环节的差错，都有可能导致研究的失败。

通过复盘这些失败的临床，得到有价值的信息，这对于后续管线的研发，有着显著的指导意义。毕竟，肿瘤药的研发没有止境。

不过，“可乐”组合的失利，再次提醒我们，创新药研发，始终要在乐观中谨慎前进。基于早期的临床数据，“可乐”组合便火速推进10余项肿瘤的临床。

如今来看，没有等来好消息，也意味着将要承受不菲的损失。对于默沙东等大药厂来说，这些损失可以接受。

但对于资产较为薄弱的药企来说，若贸然跟进，处境可想而知。

毕竟，当选择方向发生差错，那就意味着，根基不牢，就像在沼泽地上贸然前进：越用力，下陷速度或许越快。